Inibidor de JAK antes do transplante de células-tronco de doadores no tratamento de pacientes com mielofibrose primária ou secundária

Critério de inclusão:

PARTE 1:

• PARTE 1: Critérios da doença

  • Diagnóstico de MF primária (PMF) conforme definido pelo sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde de 2008 ou diagnóstico de MF secundária conforme definido pelos critérios do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) para Pesquisa e Tratamento de Neoplasias Mieloproliferativas
  • Pacientes que atendem aos critérios para doença intermediária 1, intermediária 2 ou de alto risco pelo Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional Dinâmico (DIPSS) ou sistema de pontuação DIPSS-plus
• PARTE 1: Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• PARTE 1: O paciente deve ser um potencial candidato a transplante de células-tronco hematopoiéticas

PARTE 2:

• PARTE 2: Atendendo aos critérios para a 1ª fase conforme acima, no momento do início do inibidor de JAK, incluindo capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito; os pacientes que chegam à nossa instituição para transplante e não inscritos na Parte 1 ainda podem ser inscritos na Parte 2 se os critérios da Parte 1 forem atendidos; esses pacientes terão os desfechos da Parte 1 transcritos dos registros médicos
• PARTE 2: Recebeu ruxolitinibe por pelo menos 8 semanas imediatamente antes do condicionamento e pode continuar até o Dia -4 pré-transplante

• PARTE 2: Pontuação do status de desempenho

  • Karnofsky >= 70
• PARTE 2: O clearance de creatinina calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou o clearance de creatinina na urina de 24 horas deve ser > 60 ml/min
• PARTE 2: A bilirrubina sérica total deve ser < 3 mg/dL, a menos que a elevação seja devida à doença de Gilbert ou hemólise
• PARTE 2: As transaminases devem ser < 3 x o limite superior do normal
• PARTE 2: Pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática serão avaliados quanto à causa da doença hepática, sua gravidade clínica em termos de função hepática e o grau de hipertensão portal; pacientes com insuficiência hepática fulminante, cirrose com evidência de hipertensão portal ou fibrose em ponte, hepatite alcoólica, encefalopatia hepática ou disfunção hepática sintética corrigível evidenciada por prolongamento do tempo de protrombina, ascite relacionada à hipertensão portal, abscesso bacteriano ou fúngico, obstrução biliar, hepatite viral com bilirrubina sérica total > 3 mg/dL e doença biliar sintomática será excluída

• PARTE 2: Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) corrigida > 60% normal

  • Pode não estar em oxigênio suplementar
• PARTE 2: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 40% OU
• PARTE 2: Fração de encurtamento > 26%
• PARTE 2: Índice de comorbidade < 5 no momento da avaliação pré-transplante

DOADOR:

• DOADOR: antígeno leucocitário humano (HLA) compatível ou 1 doador irmão incompatível com antígeno
• DOADOR: 10 de 10 HLA compatível ou 1 alelo incompatível (9 de 10) doador não aparentado
• DOADOR: O sangue periférico é preferível à medula óssea para receptores de sangue de cordão não umbilical
• DOADOR: As unidades de sangue de cordão umbilical serão selecionadas de acordo com os seguintes critérios de seleção de enxerto de sangue de cordão umbilical; uma ou 2 unidades de sangue do cordão umbilical (CB) podem ser usadas para atingir a dose celular necessária
• DOADOR: Os enxertos CB devem ser compatíveis em 4-6 loci HLA-A, B, DR Beta 1 (DRB1) com o receptor e, portanto, podem incluir 0-2 incompatibilidades nos loci A ou B ou DRB1; a seleção da unidade será baseada na dose de células nucleadas criopreservadas e resolução intermediária dos antígenos A, B e alelos DRB1 para determinação de HLA-match; embora a tipagem de nível de antígeno/alelo HLA-C não seja considerada nos critérios de correspondência, se disponível, pode ser usada para otimizar a seleção da unidade

• DOADOR: A seleção de duas unidades CB é permitida para fornecer dose de células suficiente (veja abaixo o algoritmo para determinar o transplante de unidade única versus dupla); quando várias unidades são selecionadas, as seguintes regras se aplicam:

  • A unidade CB com a menor disparidade de HLA (com o paciente) será selecionada primeiro (ou seja, a prioridade de seleção é 6/6 correspondência > 5/6 correspondência > 4/6 correspondência); unidades CB adicionais podem então ser selecionadas para atingir a dose de célula necessária, conforme descrito abaixo; se uma segunda unidade for necessária, esta unidade será a unidade que mais se aproxima do HLA do paciente e atende aos critérios de tamanho mínimo descritos abaixo de pelo menos 1,5 x 10^7 células nucleadas totais (TNC)/kg (ou seja, um menor, mais próximo a unidade correspondente será selecionada em vez de uma unidade maior e menos adequada, desde que os critérios mínimos sejam atendidos)

  • Se duas unidades CB forem usadas:

    • A dose total de células das unidades combinadas deve ser de pelo menos 3,0 x 10^7 TNC por quilograma de peso do recipiente
    • Cada unidade CB DEVE conter pelo menos 1,5 x 10^7 TNC por quilograma de peso do recipiente

  • Algoritmo para determinar transplante de sangue de cordão de unidade única versus unidade dupla:

    • Grau de correspondência 6/6: dose de TNC >= 2,5 x 10^7/kg
    • Grau de correspondência 5/6, 4/6: dose de TNC >= 4,0 (+/- 0,5) x 10^7/kg

• DOADOR: Comentários gerais:

  • As unidades serão selecionadas primeiro com base na dose de TNC e na correspondência de HLA
  • A dose de célula de agrupamento de diferenciação (CD)34+ não será usada para seleção de unidade, a menos que 2 unidades de igual grau de correspondência de HLA estejam disponíveis; neste caso, a unidade com a maior dose de células CD34+ (se houver dados disponíveis) deve ser selecionada
  • Uma unidade CB que é 5/6 incompatível, mas homozigótica no locus da incompatibilidade, deve ser escolhida em vez de uma unidade 5/6 com incompatibilidade bidirecional, mesmo que a última unidade seja maior (tem mais células); isto também se aplica a 4/6 unidades; isso é aplicável apenas para escolher unidades dentro de um determinado grau de correspondência

  • Outros fatores a serem considerados:

    • Dentro do mesmo grau de correspondência HLA, a correspondência em DR tem preferência
    • Bancos de sangue de cordão localizados nos Estados Unidos são os preferidos
  • Até 5% do(s) produto(s) de sangue do cordão, quando prontos para infusão, podem ser retidos para fins de pesquisa, desde que os limites para a dose infundida de TNC sejam atendidos; esses produtos serão utilizados para conduzir estudos envolvendo a cinética de enxertia e imunobiologia do transplante de cordão duplo

Critério de exclusão:

PARTE 1:

• PARTE 1: Evidência de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou sorologia positiva para HIV conhecida
• PARTE 1: Infecções virais, bacterianas ou fúngicas não controladas no momento da inscrição no estudo
• PARTE 1: Histórico de transplante alogênico prévio
• PARTE 1: Grávida ou amamentando (somente se os pacientes não tiverem iniciado ruxolitinibe [Rux] por seu oncologista principal antes da inscrição)

PARTE 2:

• PARTE 2: Infecção viral ou bacteriana não controlada no momento da inscrição no estudo
• PARTE 2: Infecção fúngica invasiva ativa ou recente (antes de 6 meses) sem consulta e aprovação de doença infecciosa (DI)
• PARTE 2: História da infecção pelo HIV
• PARTE 2: Grávida ou amamentando
• PARTE 2: Pacientes sem um doador aparentado HLA idêntico ou incompatível com 1 alelo ou doador não aparentado ou unidades de sangue de cordão umbilical que atendem aos critérios de transplante