JAK-hemmer før donorstamcelletransplantasjon ved behandling av pasienter med primær eller sekundær myelofibrose

Inklusjonskriterier:

DEL 1:

• DEL 1: Sykdomskriterier

  • Diagnose av primær MF (PMF) som definert av 2008 Verdens helseorganisasjons klassifiseringssystem eller diagnose av sekundær MF som definert av International Working Group (IWG) for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment criteria
  • Pasienter som oppfyller kriteriene for middels 1, middels 2 eller høyrisikosykdom av Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) eller DIPSS-pluss scoringssystem
• DEL 1: Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• DEL 1: Pasienten må være en potensiell hematopoetisk stamcelletransplantasjonskandidat

DEL 2:

• DEL 2: Oppfyllelse av kriterier for 1. fase som ovenfor, ved oppstart av JAK-hemmer, inkludert evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke; pasienter som kommer til vår institusjon for transplantasjon og ikke er registrert i del 1, kan fortsatt bli registrert i del 2 hvis del 1-kriteriene er oppfylt; disse pasientene vil få del 1-endepunkter transkribert fra medisinske journaler
• DEL 2: Fikk ruxolitinib i minst 8 uker rett før kondisjonering og kunne fortsette til dag -4 før transplantasjon

• DEL 2: Resultatstatusscore

  • Karnofsky >= 70
• DEL 2: Beregnet kreatininclearance ved bruk av Cockcroft-Gault formelen eller 24 timers urin kreatininclearance må være > 60 ml/min.
• DEL 2: Totalt serumbilirubin må være < 3 mg/dL med mindre økningen antas å skyldes Gilberts sykdom eller hemolyse
• DEL 2: Transaminaser må være < 3 x øvre normalgrense
• DEL 2: Pasienter med kliniske eller laboratoriemessige bevis for leversykdom vil bli evaluert for årsaken til leversykdom, dens kliniske alvorlighetsgrad når det gjelder leverfunksjon, og graden av portal hypertensjon; pasienter med fulminant leversvikt, skrumplever med tegn på portalhypertensjon eller brodannende fibrose, alkoholisk hepatitt, hepatisk encefalopati eller korrigerbar hepatisk syntetisk dysfunksjon påvist ved forlengelse av protrombintiden, ascites relatert til portalhypertensjon, bakteriell eller soppobstruksjon, galleveis viral hepatitt med total serumbilirubin > 3 mg/dL, og symptomatisk gallesykdom vil bli ekskludert

• DEL 2: Diffuserende kapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) korrigert > 60 % normal

  • Kan ikke være på ekstra oksygen
• DEL 2: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 40 % ELLER
• DEL 2: Forkortingsfraksjon > 26 %
• DEL 2: Komorbiditetsindeks < 5 på tidspunktet for evaluering før transplantasjon

DONOR:

• DONOR: Human leukocyttantigen (HLA)-matchet eller 1 antigen mismatchet søskendonor
• DONOR: 10 av 10 HLA-matchede eller 1 allel som ikke samsvarer (9 av 10) urelatert donor
• DONOR: Perifert blod foretrekkes fremfor benmarg for ikke-navlestrengsblodmottakere
• DONOR: Navlestrengsblodenheter vil bli valgt i henhold til følgende utvalgskriterier for navlestrengsblodtransplantasjon; én eller 2 navlestrengsblodenheter (CB) kan brukes for å oppnå den nødvendige celledose
• DONOR: CB-transplantatet(e) må matches ved 4-6 HLA-A, B, DR Beta 1 (DRB1) loci med mottakeren og kan derfor inkludere 0-2 feiltilpasninger ved A eller B eller DRB1 loci; enhetsvalg vil være basert på kryokonservert kjerneholdig celledose og middels oppløsning A, B antigen og DRB1 alleltyping for bestemmelse av HLA-match; mens HLA-C-antigen/allelnivåtyping ikke vurderes i samsvarskriteriene, hvis tilgjengelig, kan den brukes til å optimalisere enhetsvalg

• DONOR: Valg av to CB-enheter tillates å gi tilstrekkelig celledose (se nedenfor for algoritme for å bestemme enkelt- versus dobbelenhetstransplantasjon); når flere enheter er valgt, gjelder følgende regler:

  • CB-enheten med minst HLA-forskjell (med pasienten) vil bli valgt først (dvs. valgprioritet er 6/6 match > 5/6 match > 4/6 match); ytterligere CB-enheter kan deretter velges for å oppnå den nødvendige celledose, som skissert nedenfor; hvis det kreves en ekstra enhet, vil denne enheten være den enheten som best samsvarer med pasienten og oppfyller minimumsstørrelseskriteriene som er skissert nedenfor på minst 1,5 x 10^7 totalt nukleerte celler (TNC)/kg (dvs. en mindre, nærmere matchet enhet vil bli valgt over en større, mindre godt matchet enhet så lenge minimumskriteriene er oppfylt)

  • Hvis to CB-enheter brukes:

    • Den totale celledose av de kombinerte enhetene må være minst 3,0 x 10^7 TNC per kilogram mottakervekt
    • Hver CB-enhet MÅ inneholde minst 1,5 x 10^7 TNC per kilogram mottakervekt

  • Algoritme for å bestemme enkelt versus dobbel enhet navlestrengsblodtransplantasjon:

    • Match grad 6/6: TNC dose >= 2,5 x 10^7/kg
    • Match grad 5/6, 4/6: TNC dose >= 4,0 (+/- 0,5) x 10^7/kg

• DONOR: Generelle kommentarer:

  • Enhetene velges først basert på TNC-dosen og HLA-tilpasning
  • Cluster of differentiation (CD)34+ celledose vil ikke bli brukt for enhetsvalg med mindre 2 enheter av lik HLA-match-grad er tilgjengelig; i dette tilfellet bør enheten med den største CD34+ celledose (hvis data tilgjengelig) velges
  • En CB-enhet som er 5/6 feiltilpasset, men homozygot ved mistilpasningsstedet, bør velges fremfor en 5/6-enhet med toveis feiltilpasning selv om sistnevnte enhet er større (har flere celler); dette gjelder også for 4/6 enheter; dette gjelder kun for å velge enheter innenfor en gitt kampkarakter

  • Andre faktorer som bør vurderes:

    • Innenfor samme HLA kampkarakter foretrekkes matching ved DR
    • Navlestrengsblodbanker lokalisert i USA foretrekkes
  • Opptil 5 % av navlestrengsblodproduktet/-ene, når de er klare for infusjon, kan holdes tilbake for forskningsformål så lenge terskelverdiene for infundert TNC-dose er oppfylt; disse produktene vil bli brukt til å utføre studier som involverer kinetikken til engraftment og immunbiologi ved dobbeltstrengstransplantasjon

Ekskluderingskriterier:

DEL 1:

• DEL 1: Bevis på infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent HIV-positiv serologi
• DEL 1: Ukontrollerte virus-, bakterie- eller soppinfeksjoner på tidspunktet for studieregistrering
• DEL 1: Historie om tidligere allogen transplantasjon
• DEL 1: Gravid eller ammende (bare hvis pasienter ikke har blitt startet på ruxolitinib [Rux] av sin primære onkolog før påmelding)

DEL 2:

• DEL 2: Ukontrollert virus- eller bakterieinfeksjon på tidspunktet for studieregistrering
• DEL 2: Aktiv eller nylig (tidligere 6 måneder) invasiv soppinfeksjon uten infeksjonssykdom (ID) konsultasjon og godkjenning
• DEL 2: Historie om HIV-infeksjon
• DEL 2: Gravid eller ammende
• DEL 2: Pasienter uten en HLA-identisk eller 1-allel-mismatchende beslektet giver eller ubeslektet donor eller navlestrengsblodenheter som oppfyller transplantasjonskriteriene