Inhibitor JAK przed przeszczepem komórek macierzystych dawcy w leczeniu pacjentów z pierwotnym lub wtórnym zwłóknieniem szpiku

Kryteria przyjęcia:

CZĘŚĆ 1:

• CZĘŚĆ 1: Kryteria choroby

  • Rozpoznanie pierwotnego MF (PMF) zgodnie z systemem klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia z 2008 r. lub rozpoznanie wtórnego MF zgodnie z definicją Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) ds. kryteriów badań i leczenia nowotworów mieloproliferacyjnych
  • Pacjenci spełniający kryteria dla choroby pośredniego 1, pośredniego 2 lub wysokiego ryzyka według Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) lub systemu punktacji DIPSS-plus
• CZĘŚĆ 1: Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• CZĘŚĆ 1: Pacjent musi być potencjalnym kandydatem do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych

CZĘŚĆ 2:

• CZĘŚĆ 2: Spełnienie kryteriów dla 1. fazy jak wyżej, w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorem JAK, w tym zdolność rozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody; pacjenci przybywający do naszej instytucji w celu przeszczepienia i niezarejestrowani w Części 1 mogą nadal zostać włączeni do Części 2, jeśli spełniają kryteria Części 1; u tych pacjentów punkty końcowe Części 1 zostaną przepisane z dokumentacji medycznej
• CZĘŚĆ 2: Otrzymywał ruksolitynib przez co najmniej 8 tygodni bezpośrednio przed kondycjonowaniem i możliwość kondycjonowania do dnia -4 przed przeszczepem

• CZĘŚĆ 2: Ocena stanu sprawności

  • Karnowskiego >= 70
• CZĘŚĆ 2: Klirens kreatyniny obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub klirens kreatyniny z dobowego moczu musi być > 60 ml/min
• CZĘŚĆ 2: Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy musi wynosić < 3 mg/dl, chyba że uważa się, że podwyższenie jest spowodowane chorobą Gilberta lub hemolizą
• CZĘŚĆ 2: Transaminazy muszą być < 3 x górna granica normy
• CZĘŚĆ 2: Pacjenci z klinicznymi lub laboratoryjnymi objawami choroby wątroby zostaną poddani ocenie pod kątem przyczyny choroby wątroby, jej ciężkości klinicznej pod względem czynności wątroby oraz stopnia nadciśnienia wrotnego; pacjenci z piorunującą niewydolnością wątroby, marskością z objawami nadciśnienia wrotnego lub zwłóknieniem pomostowym, alkoholowym zapaleniem wątroby, encefalopatią wątrobową lub możliwą do skorygowania dysfunkcją syntezy wątroby potwierdzoną wydłużeniem czasu protrombinowego, wodobrzuszem związanym z nadciśnieniem wrotnym, ropieniem bakteryjnym lub grzybiczym, niedrożnością dróg żółciowych, przewlekłą wirusowe zapalenie wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej w surowicy > 3 mg/dl i objawową chorobą dróg żółciowych zostaną wykluczone

• CZĘŚĆ 2: Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) skorygowana > 60% normy

  • Nie może być na dodatkowym tlenie
• CZĘŚĆ 2: Frakcja wyrzutowa lewej komory > 40% OR
• CZĘŚĆ 2: Frakcja tłuszczów piekarskich > 26%
• CZĘŚĆ 2: Wskaźnik współwystępowania < 5 w czasie oceny przed przeszczepem

DAWCA:

• DAWCA: Dawca z dopasowanym antygenem ludzkich leukocytów (HLA) lub 1 niedopasowany antygen z rodzeństwa
• DAWCA: 10 z 10 dopasowanych HLA lub 1 niedopasowany allel (9 z 10) dawców niespokrewnionych
• DAWCA: Krew obwodowa jest preferowana w stosunku do szpiku kostnego dla biorców krwi pępowinowej innej niż pępowinowa
• Dawca: Jednostki krwi pępowinowej zostaną wybrane zgodnie z następującymi kryteriami wyboru przeszczepu krwi pępowinowej; do uzyskania wymaganej dawki komórek można użyć jednej lub dwóch jednostek krwi pępowinowej (CB).
• DAWCA: Przeszczep(y) CB muszą być dopasowane pod względem 4-6 loci HLA-A, B, DR Beta 1 (DRB1) z biorcą i dlatego mogą zawierać 0-2 niezgodności w loci A lub B lub DRB1; wybór jednostek będzie oparty na dawce kriokonserwowanych komórek jądrzastych i typowaniu antygenów A, B i alleli DRB1 o pośredniej rozdzielczości w celu określenia zgodności HLA; podczas gdy typowanie na poziomie antygenu/allelu HLA-C nie jest uwzględniane w kryteriach dopasowywania, jeśli jest dostępne, można je wykorzystać do optymalizacji wyboru jednostek

• DAWCA: Wybór dwóch jednostek CB może zapewnić wystarczającą dawkę komórek (patrz poniżej algorytm określania przeszczepu pojedynczej i podwójnej jednostki); w przypadku wybrania wielu jednostek obowiązują następujące zasady:

  • Jednostka CB z najmniejszą rozbieżnością HLA (z pacjentem) zostanie wybrana jako pierwsza (tj. priorytet wyboru to dopasowanie 6/6 > dopasowanie 5/6 > dopasowanie 4/6); następnie można wybrać dodatkowe jednostki CB, aby osiągnąć wymaganą dawkę komórek, jak opisano poniżej; jeśli wymagana jest druga jednostka, ta jednostka będzie jednostką, która najbardziej pasuje do pacjenta pod względem HLA i spełnia określone poniżej kryteria minimalnej wielkości co najmniej 1,5 x 10^7 całkowitej liczby komórek jądrzastych (TNC)/kg (tj. dopasowana jednostka zostanie wybrana zamiast większej, gorzej dopasowanej jednostki, o ile spełnione zostaną minimalne kryteria)

  • Jeśli używane są dwie jednostki CB:

    • Całkowita dawka komórek połączonych jednostek musi wynosić co najmniej 3,0 x 10^7 TNC na kilogram wagi biorcy
    • Każda jednostka CB MUSI zawierać co najmniej 1,5 x 10^7 TNC na kilogram wagi odbiorcy

  • Algorytm określania przeszczepu pojedynczej i podwójnej jednostki krwi pępowinowej:

    • Stopień dopasowania 6/6: dawka TNC >= 2,5 x 10^7/kg
    • Stopień dopasowania 5/6, 4/6: dawka TNC >= 4,0 (+/- 0,5) x 10^7/kg

• DARCZYŃCA: Uwagi ogólne:

  • Jednostki zostaną wybrane najpierw na podstawie dawki TNC i dopasowania HLA
  • Dawka komórek klastra różnicowania (CD)34+ nie zostanie użyta do wyboru jednostek, chyba że dostępne są 2 jednostki o równym stopniu zgodności HLA; w takim przypadku należy wybrać jednostkę z większą dawką komórek CD34+ (jeśli dane są dostępne).
  • Jednostka CB, która jest niedopasowana 5/6, ale homozygotyczna w miejscu niedopasowania, powinna być wybrana zamiast jednostki 5/6 z niedopasowaniem dwukierunkowym, nawet jeśli ta ostatnia jednostka jest większa (ma więcej komórek); dotyczy to również jednostek 4/6; ma to zastosowanie tylko do wybierania jednostek w ramach danego stopnia dopasowania

  • Inne czynniki, które należy wziąć pod uwagę:

    • W ramach tego samego stopnia dopasowania HLA preferowane jest dopasowanie na DR
    • Preferowane są banki krwi pępowinowej zlokalizowane w Stanach Zjednoczonych
  • Do 5% produktów z krwi pępowinowej gotowych do infuzji można wstrzymać do celów badawczych, o ile spełnione są progi podanej dawki TNC; produkty te posłużą do prowadzenia badań dotyczących kinetyki wszczepienia i immunobiologii przeszczepu podwójnej pępowiny

Kryteria wyłączenia:

CZĘŚĆ 1:

• CZĘŚĆ 1: Dowody na zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub potwierdzoną serologię HIV
• CZĘŚĆ 1: Niekontrolowane infekcje wirusowe, bakteryjne lub grzybicze w momencie włączenia do badania
• CZĘŚĆ 1: Historia wcześniejszego przeszczepu allogenicznego
• CZĘŚĆ 1: Ciąża lub karmienie piersią (tylko jeśli pacjenci nie rozpoczęli leczenia ruksolitynibem [Rux] przez swojego głównego onkologa przed włączeniem do badania)

CZĘŚĆ 2:

• CZĘŚĆ 2: Niekontrolowana infekcja wirusowa lub bakteryjna w momencie włączenia do badania
• CZĘŚĆ 2: Aktywna lub niedawno (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) inwazyjna infekcja grzybicza bez choroby zakaźnej (ID) konsultacja i zatwierdzenie
• CZĘŚĆ 2: Historia zakażenia wirusem HIV
• CZĘŚĆ 2: Ciąża lub karmienie piersią
• CZĘŚĆ 2: Pacjenci bez spokrewnionych lub niespokrewnionych dawców dawców identycznych pod względem HLA lub niezgodnych pod względem 1 allelu lub jednostek krwi pępowinowej spełniających kryteria przeszczepu