Inhibidor de JAK antes del trasplante de células madre de donante en el tratamiento de pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria

Criterios de inclusión:

PARTE 1:

• PARTE 1: Criterios de enfermedad

  • Diagnóstico de MF primaria (PMF) según la definición del sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2008 o diagnóstico de MF secundaria según la definición del Grupo de trabajo internacional (IWG) para los criterios de investigación y tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
  • Pacientes que cumplen los criterios de enfermedad de riesgo intermedio 1, intermedio 2 o alto según el sistema de puntuación de pronóstico internacional dinámico (DIPSS) o el sistema de puntuación DIPSS-plus
• PARTE 1: Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• PARTE 1: El paciente debe ser un candidato potencial para trasplante de células madre hematopoyéticas

PARTE 2:

• PARTE 2: Cumplir con los criterios para la 1ra fase como se indicó anteriormente, al momento de iniciar el inhibidor de JAK, incluida la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito; los pacientes que llegan a nuestra institución para un trasplante y no se inscriben en la Parte 1 aún pueden inscribirse en la Parte 2 si cumplen con los criterios de la Parte 1; estos pacientes tendrán los puntos finales de la Parte 1 transcritos de los registros médicos
• PARTE 2: recibió ruxolitinib durante al menos 8 semanas inmediatamente antes del acondicionamiento y pudo continuar hasta el día -4 antes del trasplante

• PARTE 2: Puntuación del estado de rendimiento

  • Karnofsky >= 70
• PARTE 2: El aclaramiento de creatinina calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o el aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas debe ser > 60 ml/min
• PARTE 2: la bilirrubina sérica total debe ser < 3 mg/dl a menos que se piense que el aumento se debe a la enfermedad de Gilbert o a la hemólisis
• PARTE 2: Las transaminasas deben ser < 3 veces el límite superior de lo normal
• PARTE 2: Los pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática serán evaluados para determinar la causa de la enfermedad hepática, su gravedad clínica en términos de función hepática y el grado de hipertensión portal; pacientes con insuficiencia hepática fulminante, cirrosis con evidencia de hipertensión portal o fibrosis en puente, hepatitis alcohólica, encefalopatía hepática o disfunción sintética hepática corregible evidenciada por prolongación del tiempo de protrombina, ascitis relacionada con hipertensión portal, absceso bacteriano o fúngico, obstrucción biliar, enfermedad crónica se excluirá la hepatitis viral con bilirrubina sérica total > 3 mg/dl y la enfermedad biliar sintomática

• PARTE 2: Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) corregida > 60% normal

  • Puede no estar en oxígeno suplementario
• PARTE 2: fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40 % O
• PARTE 2: Fracción de manteca > 26%
• PARTE 2: Índice de comorbilidad < 5 en el momento de la evaluación previa al trasplante

DONANTE:

• DONANTE: donante hermano con antígeno leucocitario humano (HLA) compatible o con 1 antígeno no compatible
• DONANTE: 10 de 10 HLA compatibles o 1 alelo no compatible (9 de 10) donante no emparentado
• DONANTE: Se prefiere la sangre periférica a la médula ósea para los receptores de sangre del cordón no umbilical
• DONANTE: Las unidades de sangre de cordón umbilical se seleccionarán de acuerdo con los siguientes criterios de selección de injertos de sangre de cordón umbilical; se pueden usar una o dos unidades de sangre de cordón umbilical (CB) para lograr la dosis de células requerida
• DONANTE: Los injertos CB deben coincidir en 4-6 loci HLA-A, B, DR Beta 1 (DRB1) con el receptor y, por lo tanto, pueden incluir 0-2 discrepancias en los loci A o B o DRB1; la selección de unidades se basará en la dosis de células nucleadas crioconservadas y la tipificación de antígenos A, B y alelos DRB1 de resolución intermedia para determinar la coincidencia de HLA; Si bien la tipificación del nivel de alelo/antígeno HLA-C no se considera en los criterios de coincidencia, si está disponible, se puede usar para optimizar la selección de unidades.

• DONANTE: Se permite la selección de dos unidades CB para proporcionar una dosis de células suficiente (consulte a continuación el algoritmo para determinar el trasplante de una unidad frente al doble); cuando se seleccionan varias unidades, se aplican las siguientes reglas:

  • La unidad CB con la menor disparidad de HLA (con el paciente) se seleccionará primero (es decir, la prioridad de selección es 6/6 coincidencias > 5/6 coincidencias > 4/6 coincidencias); entonces se pueden seleccionar unidades CB adicionales para lograr la dosis de células requerida, como se describe a continuación; si se requiere una segunda unidad, esta unidad será la unidad que más coincida con el HLA del paciente y cumpla con los criterios de tamaño mínimo descritos a continuación de al menos 1,5 x 10^7 células nucleadas totales (TNC)/kg (es decir, una más pequeña, más cercana la unidad emparejada se seleccionará sobre una unidad más grande y menos emparejada siempre que se cumplan los criterios mínimos)

  • Si se utilizan dos unidades CB:

    • La dosis celular total de las unidades combinadas debe ser de al menos 3,0 x 10^7 TNC por kilogramo de peso del receptor
    • Cada unidad CB DEBE contener al menos 1,5 x 10^7 TNC por kilogramo de peso del destinatario

  • Algoritmo para determinar el trasplante de sangre de cordón umbilical de unidad simple o doble:

    • Grado de coincidencia 6/6: dosis de TNC >= 2,5 x 10^7/kg
    • Grado de coincidencia 5/6, 4/6: dosis de TNC >= 4,0 (+/- 0,5) x 10^7/kg

• DONANTE: Comentarios generales:

  • Las unidades se seleccionarán primero en función de la dosis de TNC y la coincidencia de HLA
  • La dosis de células del grupo de diferenciación (CD)34+ no se utilizará para la selección de unidades a menos que estén disponibles 2 unidades del mismo grado de compatibilidad HLA; en este caso, se debe seleccionar la unidad con la mayor dosis de células CD34+ (si hay datos disponibles)
  • Se debe elegir una unidad CB que no coincida en 5/6 pero que sea homocigótica en el locus de la incompatibilidad en lugar de una unidad 5/6 con incompatibilidad bidireccional incluso si la última unidad es más grande (tiene más células); esto también se aplica a 4/6 unidades; esto solo se aplica a la elección de unidades dentro de un grado de coincidencia dado

  • Otros factores a considerar:

    • Dentro del mismo grado de coincidencia HLA, tiene preferencia la coincidencia en DR
    • Se prefieren los bancos de sangre de cordón ubicados en los Estados Unidos.
  • Se puede retener hasta el 5% de los productos de sangre del cordón umbilical, cuando estén listos para la infusión, con fines de investigación, siempre que se alcancen los umbrales para la dosis de TNC infundida; estos productos se utilizarán para realizar estudios relacionados con la cinética del injerto y la inmunobiología del trasplante de doble cordón

Criterio de exclusión:

PARTE 1:

• PARTE 1: Evidencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o serología VIH positiva conocida
• PARTE 1: Infecciones virales, bacterianas o fúngicas no controladas en el momento de la inscripción en el estudio
• PARTE 1: Antecedentes de trasplante alogénico previo
• PARTE 1: Embarazada o amamantando (solo si el oncólogo de atención primaria de las pacientes no ha comenzado con ruxolitinib [Rux] antes de la inscripción)

PARTE 2:

• PARTE 2: Infección viral o bacteriana no controlada en el momento de la inscripción en el estudio
• PARTE 2: Infección fúngica invasiva activa o reciente (antes de los 6 meses) sin enfermedad infecciosa (ID) consulta y aprobación
• PARTE 2: Historia de la infección por el VIH
• PARTE 2: Embarazada o amamantando
• PARTE 2: Pacientes sin un donante emparentado o no emparentado con HLA idéntico o con 1 alelo no coincidente o unidades de sangre de cordón umbilical que cumplan con los criterios de trasplante