Inibitore JAK prima del trapianto di cellule staminali da donatore nel trattamento di pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria

Criterio di inclusione:

PARTE 1:

• PARTE 1: Criteri di malattia

  • Diagnosi di MF primaria (PMF) come definita dal sistema di classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2008 o diagnosi di MF secondaria come definita dall'International Working Group (IWG) per i criteri di ricerca e trattamento delle neoplasie mieloproliferative
  • Pazienti che soddisfano i criteri per malattia a rischio intermedio-1, intermedio-2 o ad alto rischio secondo il sistema di punteggio prognostico internazionale dinamico (DIPSS) o il sistema di punteggio DIPSS-plus
• PARTE 1: Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• PARTE 1: Il paziente deve essere un potenziale candidato al trapianto di cellule staminali emopoietiche

PARTE 2:

• PARTE 2: Soddisfare i criteri per la 1a fase come sopra, al momento dell'inizio dell'inibitore della JAK, compresa la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto; i pazienti che arrivano al nostro istituto per il trapianto e non arruolati nella Parte 1 possono comunque essere arruolati nella Parte 2 se i criteri della Parte 1 sono soddisfatti; questi pazienti avranno gli endpoint della Parte 1 trascritti dalle cartelle cliniche
• PARTE 2: Ha ricevuto ruxolitinib per almeno 8 settimane immediatamente prima del condizionamento ed è in grado di continuare fino al giorno -4 prima del trapianto

• PARTE 2: Punteggio dello stato delle prestazioni

  • Karnofsky >= 70
• PARTE 2: la clearance della creatinina calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o la clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore deve essere > 60 ml/min
• PARTE 2: La bilirubina sierica totale deve essere < 3 mg/dL a meno che non si ritenga che l'aumento sia dovuto alla malattia di Gilbert o all'emolisi
• PARTE 2: Le transaminasi devono essere < 3 volte il limite superiore del normale
• PARTE 2: I pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica saranno valutati per la causa della malattia epatica, la sua gravità clinica in termini di funzionalità epatica e il grado di ipertensione portale; pazienti con insufficienza epatica fulminante, cirrosi con evidenza di ipertensione portale o fibrosi a ponte, epatite alcolica, encefalopatia epatica o disfunzione sintetica epatica correggibile evidenziata dal prolungamento del tempo di protrombina, ascite correlata a ipertensione portale, ascesso batterico o fungino, ostruzione biliare, pazienti cronici saranno escluse epatite virale con bilirubina sierica totale > 3 mg/dL e malattia biliare sintomatica

• PARTE 2: Capacità di diffusione del polmone per monossido di carbonio (DLCO) corretta > 60% normale

  • Potrebbe non essere sotto ossigeno supplementare
• PARTE 2: frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40% OR
• PARTE 2: Frazione di accorciamento > 26%
• PARTE 2: Indice di comorbidità <5 al momento della valutazione pre-trapianto

DONATORE:

• DONATORE: donatore di pari livello con antigene leucocitario umano (HLA) o 1 antigene non corrispondente
• DONATORE: 10 su 10 HLA-compatibili o 1 allele non corrispondente (9 su 10) donatore non imparentato
• DONATORE: il sangue periferico è preferito al midollo osseo per i riceventi di sangue del cordone ombelicale
• DONATORE: Le unità di sangue del cordone ombelicale saranno selezionate in base ai seguenti criteri di selezione dell'innesto di sangue del cordone ombelicale; è possibile utilizzare una o 2 unità di sangue cordonale (BC) per ottenere la dose cellulare richiesta
• DONATORE: il/gli innesto/i di CB devono corrispondere a 4-6 loci HLA-A, B, DR Beta 1 (DRB1) con il ricevente e pertanto possono includere 0-2 mismatch nei loci A o B o DRB1; la selezione dell'unità sarà basata sulla dose di cellule nucleate criopreservate e sulla tipizzazione dell'allele A, B e dell'allele DRB1 a risoluzione intermedia per la determinazione dell'HLA-match; mentre la tipizzazione a livello di antigene/allele HLA-C non è considerata nei criteri di corrispondenza, se disponibile, può essere utilizzata per ottimizzare la selezione dell'unità

• DONATORE: la selezione di due unità di SCO è consentita per fornire una dose cellulare sufficiente (vedi sotto per l'algoritmo per determinare il trapianto di singola o doppia unità); quando vengono selezionate più unità, si applicano le seguenti regole:

  • L'unità di SCO con la minore disparità HLA (con il paziente) verrà selezionata per prima (ovvero, la priorità di selezione è corrispondenza 6/6 > corrispondenza 5/6 > corrispondenza 4/6); ulteriori unità di SCO possono quindi essere selezionate per ottenere la dose cellulare richiesta, come descritto di seguito; se è richiesta una seconda unità, questa unità sarà l'unità che corrisponde maggiormente all'HLA del paziente e soddisfa i criteri di dimensione minima delineati di seguito di almeno 1,5 x 10 ^ 7 cellule nucleate totali (TNC)/kg (ovvero una più piccola, più strettamente l'unità abbinata sarà selezionata su un'unità più grande e meno abbinata purché siano soddisfatti i criteri minimi)

  • Se si utilizzano due unità CB:

    • La dose cellulare totale delle unità combinate deve essere almeno 3,0 x 10^7 TNC per chilogrammo di peso del ricevente
    • Ogni unità di CB DEVE contenere almeno 1,5 x 10^7 TNC per chilogrammo di peso del destinatario

  • Algoritmo per determinare il trapianto di sangue del cordone ombelicale a singola o doppia unità:

    • Grado di corrispondenza 6/6: dose di TNC >= 2,5 x 10^7/kg
    • Grado di corrispondenza 5/6, 4/6: dose di TNC >= 4,0 (+/- 0,5) x 10^7/kg

• DONATORE: Commenti generali:

  • Le unità saranno selezionate per prime in base alla dose di TNC e alla corrispondenza HLA
  • La dose di cellule del cluster di differenziazione (CD) 34+ non verrà utilizzata per la selezione dell'unità a meno che non siano disponibili 2 unità di uguale grado di corrispondenza HLA; in questo caso, dovrebbe essere selezionata l'unità con la maggiore dose di cellule CD34+ (se i dati sono disponibili).
  • Un'unità CB che è 5/6 mismatch ma omozigote nel locus del mismatch dovrebbe essere scelta rispetto a un'unità 5/6 con mismatch bidirezionale anche se quest'ultima unità è più grande (ha più cellule); questo vale anche per 4/6 unità; questo è applicabile solo alla scelta di unità all'interno di un determinato grado di corrispondenza

  • Altri fattori da considerare:

    • All'interno dello stesso grado di corrispondenza HLA, la corrispondenza in DR ha la preferenza
    • Sono preferite le banche del sangue cordonale situate negli Stati Uniti
  • Fino al 5% del/i prodotto/i del sangue del cordone ombelicale, quando è pronto per l'infusione, può essere trattenuto per scopi di ricerca purché siano soddisfatte le soglie per la dose di TNC infusa; questi prodotti saranno utilizzati per condurre studi che coinvolgono la cinetica dell'attecchimento e l'immunobiologia del trapianto a doppio cordone

Criteri di esclusione:

PARTE 1:

• PARTE 1: Evidenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sierologia HIV positiva nota
• PARTE 1: Infezioni virali, batteriche o fungine non controllate al momento dell'iscrizione allo studio
• PARTE 1: Storia del precedente trapianto allogenico
• PARTE 1: Gravidanza o allattamento (solo se i pazienti non sono stati avviati su ruxolitinib [Rux] dal loro oncologo primario prima dell'arruolamento)

PARTE 2:

• PARTE 2: Infezione virale o batterica incontrollata al momento dell'iscrizione allo studio
• PARTE 2: Infezione fungina invasiva attiva o recente (6 mesi precedenti) senza malattia infettiva (ID) consultazione e approvazione
• PARTE 2: Storia dell'infezione da HIV
• PARTE 2: Gravidanza o allattamento
• PARTE 2: Pazienti senza un donatore correlato HLA-identico o 1-allele non corrispondente o un donatore non correlato o unità di sangue del cordone ombelicale che soddisfano i criteri di trapianto