JAK-Inhibitor vor Spenderstammzelltransplantation bei der Behandlung von Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose

Einschlusskriterien:

TEIL 1:

• TEIL 1: Krankheitskriterien

  • Diagnose einer primären MF (PMF) gemäß Definition des Klassifikationssystems der Weltgesundheitsorganisation von 2008 oder Diagnose einer sekundären MF gemäß Definition der International Working Group (IWG) for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment Kriterien
  • Patienten, die die Kriterien für eine Intermediär-1-, Intermediär-2- oder Hochrisiko-Erkrankung nach dem Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) oder dem DIPSS-plus-Scoring-System erfüllen
• TEIL 1: Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• TEIL 1: Der Patient muss ein potenzieller Kandidat für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation sein

TEIL 2:

• TEIL 2: Erfüllen der Kriterien für die 1. Phase wie oben zum Zeitpunkt der Einleitung des JAK-Inhibitors, einschließlich der Fähigkeit zu verstehen und der Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen; Patienten, die zur Transplantation in unsere Einrichtung kommen und nicht in Teil 1 eingeschrieben sind, können dennoch in Teil 2 eingeschrieben werden, wenn die Kriterien von Teil 1 erfüllt sind; Bei diesen Patienten werden die Endpunkte von Teil 1 aus den Krankenakten transkribiert
• TEIL 2: Erhaltenes Ruxolitinib für mindestens 8 Wochen unmittelbar vor der Konditionierung und in der Lage, bis Tag -4 vor der Transplantation fortzufahren

• TEIL 2: Bewertung des Leistungsstatus

  • Karnofsky >= 70
• TEIL 2: Die berechnete Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel oder die 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance muss > 60 ml/min betragen
• TEIL 2: Das Gesamtserumbilirubin muss < 3 mg/dL sein, es sei denn, der Anstieg wird auf die Gilbert-Krankheit oder Hämolyse zurückgeführt
• TEIL 2: Transaminasen müssen < 3 x die Obergrenze des Normalwerts sein
• TEIL 2: Patienten mit klinischen oder Laboranzeichen einer Lebererkrankung werden auf die Ursache der Lebererkrankung, ihren klinischen Schweregrad in Bezug auf die Leberfunktion und den Grad der portalen Hypertonie untersucht; Patienten mit fulminantem Leberversagen, Zirrhose mit Anzeichen von portaler Hypertonie oder Überbrückungsfibrose, alkoholischer Hepatitis, hepatischer Enzephalopathie oder korrigierbarer hepatischer synthetischer Dysfunktion, nachgewiesen durch Verlängerung der Prothrombinzeit, Aszites im Zusammenhang mit portaler Hypertension, bakteriellem oder Pilzabszess, Gallenobstruktion, chronisch virale Hepatitis mit Gesamtserumbilirubin > 3 mg/dL und symptomatische Gallenerkrankungen werden ausgeschlossen

• TEIL 2: Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) korrigiert > 60 % normal

  • Darf nicht mit zusätzlichem Sauerstoff versorgt werden
• TEIL 2: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 40 % ODER
• TEIL 2: Backfettanteil > 26 %
• TEIL 2: Komorbiditätsindex < 5 zum Zeitpunkt der Bewertung vor der Transplantation

SPENDER:

• SPENDER: Mit humanem Leukozyten-Antigen (HLA) übereinstimmender oder mit 1 Antigen nicht übereinstimmender Geschwisterspender
• SPENDER: 10 von 10 HLA-übereinstimmender oder 1 Allel nicht übereinstimmender (9 von 10) nicht verwandter Spender
• SPENDER: Bei Empfängern von Nicht-Nabelschnurblut wird peripheres Blut dem Knochenmark vorgezogen
• SPENDER: Nabelschnurbluteinheiten werden gemäß den folgenden Auswahlkriterien für Nabelschnurbluttransplantate ausgewählt; Eine oder zwei Einheiten Nabelschnurblut (CB) können verwendet werden, um die erforderliche Zelldosis zu erreichen
• SPENDER: Das/die CB-Transplantat(e) muss/müssen an 4–6 HLA-A, B, DR Beta 1 (DRB1)-Loci mit dem Empfänger übereinstimmen und können daher 0–2 Fehlpaarungen an den A- oder B- oder DRB1-Loci enthalten; Die Einheitenauswahl basiert auf der Dosis der kryokonservierten kernhaltigen Zellen und der A-, B-Antigen- und DRB1-Alleltypisierung mit mittlerer Auflösung zur Bestimmung der HLA-Übereinstimmung; Während die HLA-C-Antigen-/Allel-Typisierung nicht in den Übereinstimmungskriterien berücksichtigt wird, kann sie, falls verfügbar, zur Optimierung der Einheitenauswahl verwendet werden

• SPENDER: Die Auswahl von zwei CB-Einheiten ist zulässig, um eine ausreichende Zelldosis bereitzustellen (siehe unten für den Algorithmus zur Bestimmung der Transplantation von Einzel- und Doppeleinheiten); Wenn mehrere Einheiten ausgewählt sind, gelten die folgenden Regeln:

  • Die CB-Einheit mit der geringsten HLA-Disparität (mit dem Patienten) wird zuerst ausgewählt (d. h. Auswahlpriorität ist 6/6-Übereinstimmung > 5/6-Übereinstimmung > 4/6-Übereinstimmung); dann können zusätzliche CB-Einheiten ausgewählt werden, um die erforderliche Zelldosis zu erreichen, wie unten umrissen; Wenn eine zweite Einheit erforderlich ist, ist diese Einheit diejenige Einheit, die dem HLA am nächsten kommt und die unten aufgeführten Mindestgrößenkriterien von mindestens 1,5 x 10^7 kernhaltiger Gesamtzellen (TNC)/kg erfüllt (d. h. eine kleinere, genauere angepasste Einheit wird einer größeren, weniger gut angepassten Einheit vorgezogen, solange die Mindestkriterien erfüllt sind)

  • Wenn zwei CB-Einheiten verwendet werden:

    • Die Gesamtzelldosis der kombinierten Einheiten muss mindestens 3,0 x 10^7 TNC pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers betragen
    • Jede CB-Einheit MUSS mindestens 1,5 x 10^7 TNC pro Kilogramm Empfängergewicht enthalten

  • Algorithmus zur Bestimmung von Single- versus Double-Unit-Nabelschnurbluttransplantation:

    • Übereinstimmungsgrad 6/6: TNC-Dosis >= 2,5 x 10^7/kg
    • Übereinstimmungsgrad 5/6, 4/6: TNC-Dosis >= 4,0 (+/- 0,5) x 10^7/kg

• SPENDER: Allgemeine Bemerkungen:

  • Die Einheiten werden zuerst basierend auf der TNC-Dosis und dem HLA-Matching ausgewählt
  • Die Cluster of Differentiation (CD)34+-Zelldosis wird nicht für die Einheitenauswahl verwendet, es sei denn, 2 Einheiten mit gleichem HLA-Übereinstimmungsgrad sind verfügbar; in diesem Fall sollte das Gerät mit der größeren CD34+-Zelldosis (falls Daten verfügbar) ausgewählt werden
  • Eine CB-Einheit, die 5/6-fehlgepaart, aber am Ort der Fehlpaarung homozygot ist, sollte einer 5/6-Einheit mit bidirektionaler Fehlpaarung vorgezogen werden, selbst wenn die letztere Einheit größer ist (mehr Zellen hat); dies gilt auch für 4/6 Einheiten; Dies gilt nur für die Auswahl von Einheiten innerhalb einer bestimmten Übereinstimmungsklasse

  • Weitere zu berücksichtigende Faktoren:

    • Innerhalb desselben HLA-Match-Grades hat das Matching bei DR Vorrang
    • Nabelschnurblutbanken in den Vereinigten Staaten werden bevorzugt
  • Bis zu 5 % der infusionsfertigen Nabelschnurblutprodukte dürfen für Forschungszwecke zurückgehalten werden, solange die Schwellenwerte für die infundierte TNC-Dosis eingehalten werden; Diese Produkte werden verwendet, um Studien durchzuführen, die sich mit der Kinetik des Anwachsens und der Immunbiologie der Doppelschnurtransplantation befassen

Ausschlusskriterien:

TEIL 1:

• TEIL 1: Nachweis einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekannter HIV-positiver Serologie
• TEIL 1: Unkontrollierte Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektionen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung
• TEIL 1: Vorgeschichte einer früheren allogenen Transplantation
• TEIL 1: Schwanger oder stillend (nur wenn Patienten vor der Aufnahme nicht mit Ruxolitinib [Rux] von ihrem primären Onkologen begonnen wurden)

TEIL 2:

• TEIL 2: Unkontrollierte virale oder bakterielle Infektion zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung
• TEIL 2: Aktive oder kürzlich aufgetretene (vor 6 Monaten) invasive Pilzinfektion ohne Infektionskrankheit (ID) Beratung und Genehmigung
• TEIL 2: Geschichte der HIV-Infektion
• TEIL 2: Schwanger oder stillend
• TEIL 2: Patienten ohne einen HLA-identischen oder 1-Allel-nicht übereinstimmenden verwandten Spender oder nicht verwandten Spender oder Nabelschnurbluteinheiten, die die Transplantationskriterien erfüllen