Sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Kinetin hos patienter med familiær dysautonomi

Familiær dysautonomi (FD, også kaldet Riley Day syndrom eller arvelig sensorisk og autonom neuropati type III) er en autosomal recessiv sygdom forårsaget af en punktmutation i den kinasekompleks-associerede protein (IKAP) gensekvens (1, 2). Dette fører til en vævsspecifik splejsningsdefekt med variabel "spring" af exon 20 (1, 3, 4). Konsekvensen er en ødelæggende medfødt sensorisk neuropati, der påvirker smerte- og temperaturopfattelse (5) samt afferent information fra indvoldene (6). Som følge heraf lider patienterne af tilbagevendende aspirationspneumonier, respiratorisk insufficiens, proprioceptiv ataksi, skoliose og de langsigtede konsekvenser af flygtigt blodtryk, herunder nyresvigt (7) og venstre ventrikelhypertrofi (8).

In vitro undersøgelser har vist, at plantehormonet kinetin korrigerer splejsningsdefekten og øger produktionen af ​​normale IKAP-proteinniveauer i FD-afledte cellelinjer (9, 10). Foreløbige undersøgelser af heterozygote bærere af IKAP-mutationen viste, at kosttilskud med kinetin øgede produktionen af ​​korrekt splejset IKAP-mRNA i hvide blodlegemer (11). Foreløbige undersøgelser af patienter med FD har vist, at kinetin også øger ekspressionen af ​​korrekt splejset IKAP mRNA ekstraheret fra hvide blodlegemer. Imidlertid er virkningen af ​​kinetin på mRNA-niveauer i neuronalt væv ukendt.

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten ved at administrere kinetin hos patienter med FD. Det specifikke formål med dette forslag er at bestemme sikkerheden af ​​en dosis kinetin én gang dagligt til patienter med FD ved hjælp af en dosisstigende titrering og at bestemme den langsigtede sikkerhed og tolerabilitet i løbet af 3 år efter at have modtaget en maksimal tolereret steady state dosis af kinetin. Forskerne håber også at demonstrere tidligt bevis på konceptet, at kinetin forbedrer neuronalt vævs evne til korrekt at splejse IKAP mRNA.