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Die Sicherheit und Verträglichkeit von Kinetin bei Patienten mit familiärer Dysautonomie

14. Juni 2019 aktualisiert von: NYU Langone Health

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Kinetin, einem Nahrungsergänzungsmittel, das den Splicing-Defekt bei Patienten mit familiärer Dysautonomie korrigiert

Dies ist eine Studie über Kinetin, ein Nahrungsergänzungsmittel, das den mRNA-Splicing-Defekt bei Patienten mit familiärer Dysautonomie (FD, auch bekannt als Riley-Day-Syndrom oder hereditäre sensorische und autonome Neuropathie Typ III) korrigiert. FD ist eine seltene, tödlich verlaufende, autosomal-rezessive Erkrankung, bei der das Wachstum und die Entwicklung ausgewählter neuronaler Populationen beeinträchtigt ist. Die Krankheit ist das Ergebnis einer Punktmutation in der Gensequenz, die für das Kinase-Komplex-assoziierte Protein (IKAP) auf Chromosom 9q31 kodiert. Die Mutation am Anfang des nicht kodierenden Introns 20 schwächt die Spleißstelle, was dazu führt, dass das Spleißosom die Exons 19 und 21 bei der Transkription des mRNA-Strangs fälschlicherweise miteinander verbindet und Exon 20 auslässt. Die mutierte mRNA produziert ein kurzes instabiles IKAP-Protein, das schnell abgebaut wird. Interessanterweise führt die Mutation nicht zu einem vollständigen Funktionsverlust. Stattdessen führt dies zu einem gewebespezifischen Mangel an Spleißeffizienz, wobei sowohl normale (Wildtyp) als auch mutierte IKAP-mRNA in unterschiedlichen Geweben in unterschiedlichen Verhältnissen exprimiert werden. Einige Zellen, wie Fibroblasten, produzieren hauptsächlich normale mRNA und Protein, während andere, wie Neuronen, hauptsächlich mutierte mRNA und fast kein funktionelles Proteinprodukt produzieren.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Familiäre Dysautonomie (FD, auch Riley-Day-Syndrom oder hereditäre sensorische und autonome Neuropathie Typ III genannt) ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch eine Punktmutation in der Gensequenz des Kinase-Komplex-assoziierten Proteins (IKAP) verursacht wird (1, 2). Dies führt zu einem gewebespezifischen Spleißdefekt mit variablem „Skipping“ von Exon 20 (1, 3, 4). Die Folge ist eine verheerende angeborene sensorische Neuropathie, die das Schmerz- und Temperaturempfinden (5) sowie die afferente Information aus den Eingeweiden (6) beeinträchtigt. Als Folge davon leiden die Patienten unter rezidivierenden Aspirationspneumonien, respiratorischer Insuffizienz, propriozeptiver Ataxie, Skoliose und den Langzeitfolgen eines volatilen Blutdrucks einschließlich Nierenversagen (7) und linksventrikulärer Hypertrophie (8).

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das Pflanzenhormon Kinetin den Spleißdefekt korrigiert und die Produktion normaler IKAP-Proteinspiegel in FD-abgeleiteten Zelllinien erhöht (9, 10). Vorläufige Studien an heterozygoten Trägern der IKAP-Mutation zeigten, dass eine Nahrungsergänzung mit Kinetin die Produktion von korrekt gespleißter IKAP-mRNA in weißen Blutkörperchen erhöhte (11). Vorläufige Studien an Patienten mit FD haben gezeigt, dass Kinetin auch die Expression von korrekt gespleißter IKAP-mRNA, die aus weißen Blutkörperchen extrahiert wurde, erhöht. Die Wirkung von Kinetin auf die mRNA-Spiegel in neuronalem Gewebe ist jedoch unbekannt.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit der Verabreichung von Kinetin bei Patienten mit FD. Das spezifische Ziel dieses Vorschlags ist die Bestimmung der Sicherheit einer einmal täglichen Kinetindosis bei Patienten mit FD unter Verwendung einer aufsteigenden Dosistitration und die Bestimmung der langfristigen Sicherheit und Verträglichkeit während 3 Jahren einer maximal tolerierten Steady-State-Dosis von Kinetin. Die Forscher hoffen auch, einen frühen Machbarkeitsnachweis zu erbringen, dass Kinetin die Fähigkeit von neuronalem Gewebe verbessert, IKAP-mRNA korrekt zu spleißen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

15

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10016
        • NYU Langone Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

12 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männlich von weiblichen Patienten ab 16 Jahren
  2. Bestätigte Diagnose einer familiären Dysautonomie durch Gentests
  3. Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie und Verständnis, dass sie die Einwilligung jederzeit widerrufen können, ohne ihre zukünftige Versorgung zu beeinträchtigen.
  4. Fähigkeit, die Anforderungen des Studienverfahrens einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

  1. Patienten, die in den letzten 30 Tagen andere Nahrungsergänzungsmittel eingenommen haben, die das mRNA-Spleißen von IKAP beeinflussen können
  2. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Nahrungsergänzungsmittels Kinetin
  3. Patienten mit Vorhofflimmern, Angina pectoris oder einem Elektrokardiogramm, das signifikante Anomalien dokumentiert, die die Gesundheit des Patienten gefährden können.
  4. Patienten mit erheblicher Lungen-, Leber-, Nieren- (Kreatinin > 2,5 mg/ml) oder Herzerkrankung
  5. Frauen, die schwanger sind oder stillen
  6. Frauen im gebärfähigen Alter, die keine medizinisch anerkannten Verhütungsmethoden anwenden.
  7. Patienten, die bei der klinischen Untersuchung eine signifikante Anomalie aufweisen, die nach Ansicht des Prüfarztes ihre gesunde Teilnahme an dieser Pilotstudie gefährden könnte.
  8. Patienten, die Allopurinol, andere Xanthinoxidase-Hemmer oder andere Verbindungen einnehmen, die den Metabolismus von Kinetin beeinträchtigen können, einschließlich oraler Kalziumpräparate.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kinetin

Kinetin-Titrationsphase bis zu einer Dosis von 30 mg/kg oder einer individuellen Maximaldosis, die einmal täglich eingenommen wird.

Die Patienten werden dann in die Steady-State-Langzeitphase mit maximaler individueller Kinetindosis über einen Zeitraum von 3 Jahren übergehen.
Nahrungsergänzungsmittel: Kinetin
Titration von Kinetin bis zur maximalen individualisierten Dosis, dann Steady State über einen Zeitraum von 3 Jahren einmal tägliche Dosis.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung im Sicherheitsblutlabor
Zeitfenster: Zu Studienbeginn und nach jeweils 6 Monaten und nach 36 Monaten
Sicherheitsblutlabore (CBC, Metabolic Panel)
Zu Studienbeginn und nach jeweils 6 Monaten und nach 36 Monaten
Veränderung der Vitalzeichen
Zeitfenster: Zu Studienbeginn und nach jeweils 6 Monaten und nach 36 Monaten
Blutdruckmessungen und Herzfrequenz im Sitzen und Stehen
Zu Studienbeginn und nach jeweils 6 Monaten und nach 36 Monaten
Veränderung im EKG
Zeitfenster: Zu Studienbeginn und nach jeweils 6 Monaten und nach 36 Monaten
12-Kanal-EKG-Messungen
Zu Studienbeginn und nach jeweils 6 Monaten und nach 36 Monaten
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Zu Studienbeginn und nach jeweils 6 Monaten und nach 36 Monaten
Anzahl unerwünschter Ereignisse
Zu Studienbeginn und nach jeweils 6 Monaten und nach 36 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

NYU Langone Health

Ermittler

  • Hauptermittler: Horacio Kaufmann, MD, NYU School of Medicine

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

4. Mai 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

4. Mai 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. Oktober 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

22. Oktober 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

24. Oktober 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

18. Juni 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. Juni 2019

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 09-0762

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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