Bezpieczeństwo i tolerancja kinetyny u pacjentów z rodzinną dysautonomią

Rodzinna dysautonomia (FD, zwana także zespołem Riley-Day lub dziedziczną neuropatią czuciową i autonomiczną typu III) jest chorobą autosomalną recesywną spowodowaną mutacją punktową w sekwencji genu białka związanego z kompleksem kinazy (IKAP) (1, 2). Prowadzi to do specyficznego tkankowo defektu splicingu ze zmiennym „pomijaniem” eksonu 20 (1, 3, 4). Konsekwencją jest wyniszczająca wrodzona neuropatia czuciowa, wpływająca na odczuwanie bólu i temperatury (5), a także na aferentne informacje z trzewi (6). W rezultacie pacjenci cierpią na nawracające zachłystowe zapalenia płuc, niewydolność oddechową, ataksję proprioceptywną, skoliozę oraz długotrwałe następstwa zmiennego ciśnienia krwi, w tym niewydolność nerek (7) i przerost lewej komory (8).

Badania in vitro wykazały, że hormon roślinny kinetyna koryguje defekt splicingu i zwiększa produkcję normalnego poziomu białka IKAP w liniach komórkowych pochodzących z FD (9, 10). Wstępne badania przeprowadzone na heterozygotycznych nosicielach mutacji IKAP wykazały, że suplementacja diety kinetyną zwiększa wytwarzanie prawidłowo złożonego mRNA IKAP w krwinkach białych (11). Wstępne badania na pacjentach z FD wykazały, że kinetyna zwiększa również ekspresję prawidłowo złożonego mRNA IKAP wyekstrahowanego z krwinek białych. Jednak wpływ kinetyny na poziomy mRNA w tkance nerwowej jest nieznany.

Ogólnym celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji podawania kinetyny pacjentom z FD. Konkretnym celem tej propozycji jest określenie bezpieczeństwa dawki kinetyny podawanej raz na dobę pacjentom z FD z zastosowaniem zwiększania dawki oraz określenie długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji podczas 3-letniego otrzymywania maksymalnej tolerowanej dawki w stanie stacjonarnym kinetyna. Badacze mają nadzieję, że uda im się również zademonstrować wczesny dowód słuszności koncepcji, zgodnie z którą kinetyna zwiększa zdolność tkanki nerwowej do prawidłowego składania mRNA IKAP.