A segurança e tolerabilidade da cinetina, em pacientes com disautonomia familiar

A disautonomia familiar (FD, também chamada de síndrome de Riley Day ou neuropatia sensorial e autonômica hereditária tipo III) é uma doença autossômica recessiva causada por uma mutação pontual na sequência do gene da proteína associada ao complexo quinase (IKAP) (1, 2). Isso leva a um defeito de splicing específico do tecido com "salto" variável do exon 20 (1, 3, 4). A consequência é uma neuropatia sensorial congênita devastadora, afetando a percepção da dor e da temperatura (5), bem como as informações aferentes das vísceras (6). Como resultado, os pacientes sofrem pneumonias por aspiração recorrentes, insuficiência respiratória, ataxia proprioceptiva, escoliose e as consequências a longo prazo da pressão arterial volátil, incluindo insuficiência renal (7) e hipertrofia ventricular esquerda (8).

Estudos in vitro mostraram que o hormônio vegetal cinetina corrige o defeito de splicing e aumenta a produção de níveis normais de proteína IKAP em linhas celulares derivadas de FD (9, 10). Estudos preliminares em portadores heterozigotos da mutação IKAP mostraram que a suplementação dietética com cinetina aumentou a produção de mRNA de IKAP com emenda correta, em glóbulos brancos (11). Estudos preliminares em pacientes com DF demonstraram que a cinetina também aumenta a expressão do mRNA de IKAP corretamente emendado extraído de glóbulos brancos. No entanto, o efeito da cinetina nos níveis de mRNA no tecido neuronal é desconhecido.

O objetivo geral deste estudo é avaliar a segurança e a tolerabilidade da administração de cinetina em pacientes com DF. O objetivo específico desta proposta é determinar a segurança de uma dose única diária de cinetina em pacientes com DF usando uma titulação ascendente de dose e determinar a segurança e tolerabilidade a longo prazo durante 3 anos de receber uma dose máxima tolerada no estado estacionário de cinetina. Os pesquisadores esperam também demonstrar a prova inicial do conceito de que a cinetina aumenta a capacidade do tecido neuronal de emendar corretamente o mRNA do IKAP.