Bezpečnost a snášenlivost kinetinu u pacientů s familiární dysautonomií

Familiární dysautonomie (FD, také nazývaná Riley Day syndrom nebo hereditární senzorická a autonomní neuropatie typu III) je autozomálně recesivní onemocnění způsobené bodovou mutací v genové sekvenci proteinu spojeného s kinázovým komplexem (IKAP) (1, 2). To vede k tkáňově specifickému sestřihovému defektu s variabilním „přeskakováním“ exonu 20 (1, 3, 4). Důsledkem je devastující kongenitální senzorická neuropatie, ovlivňující vnímání bolesti a teploty (5) i aferentní informace z vnitřností (6). V důsledku toho pacienti trpí recidivujícími aspiračními pneumoniemi, respirační insuficiencí, proprioceptivní ataxií, skoliózou a dlouhodobými důsledky kolísavého krevního tlaku včetně selhání ledvin (7) a hypertrofie levé komory (8).

Studie in vitro ukázaly, že rostlinný hormon kinetin koriguje defekt sestřihu a zvyšuje produkci normálních hladin proteinu IKAP v buněčných liniích odvozených od FD (9, 10). Předběžné studie na heterozygotních nosičích mutace IKAP ukázaly, že suplementace kinetinem ve stravě zvýšila produkci správně sestřižené mRNA IKAP v bílých krvinkách (11). Předběžné studie u pacientů s FD prokázaly, že kinetin také zvyšuje expresi správně sestřižené IKAP mRNA extrahované z bílých krvinek. Vliv kinetinu na hladiny mRNA v neuronální tkáni však není znám.

Celkovým cílem této studie je posoudit bezpečnost a snášenlivost podávání kinetinu u pacientů s FD. Specifickým cílem tohoto návrhu je určit bezpečnost dávky kinetinu jednou denně u pacientů s FD pomocí titrace se vzestupnou dávkou a stanovit dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost po dobu 3 let podávání maximální tolerované dávky v ustáleném stavu kinetin. Vyšetřovatelé doufají, že také prokážou časný důkaz konceptu, že kinetin zvyšuje schopnost neuronální tkáně správně spojovat IKAP mRNA.