Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af Milademetan alene og med 5-azacitidin (AZA) ved akut myelogen leukæmi (AML) eller højrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS)

Inklusionskriterier

1. Har en diagnose af refraktær eller recidiverende (R/R) AML eller højrisiko MDS:

   • Del 1 og 1A (dosiseskalering)

     • Deltagere med R/R AML, OR
     • Deltagere med ubehandlet højrisiko MDS eller deltagere, der har modtaget tidligere MDS-behandlingsregimer.
     • Deltagere ≥18 år.

   • Del 2 (Dosisudvidelse)

     • Kohorte 1: R/R AML

       • Deltagere, der har behandlingssvigt i forhold til tidligere AML-behandling eller har fået tilbagefald efter tidligere AML-behandling.
       • Deltagere ≥18 år.

     • Kohorte 2: Nydiagnosticeret AML

       • Deltagere med nydiagnosticeret AML, som ikke er berettiget til intensiv induktionskemoterapi. Deltagerne må ikke have haft nogen tidligere AML-behandling med undtagelse af terapi for forudgående hæmatologiske maligniteter eller hydroxyurinstof.
       • Deltagere ≥75 år, ELLER Deltagere mellem 18 og 74 år (inklusive) med mindst én af de specifikke protokoldefinerede komorbiditeter.

     • Kohorte 3: Højrisiko MDS

       • Deltagere med ubehandlet højrisiko MDS eller som har modtaget op til 2 tidligere MDS-behandlingsregimer.

2. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 2.

   • Som en undtagelse vil deltagere med nyligt diagnosticeret AML mellem 18 og 74 år (inklusive) i del 2 kohorte 2 med ECOG Performance Status på 3 være berettiget.
3. Har protokoldefinerede tilstrækkelige nyre-, lever- og blodkoagulationsfunktioner.
4. Er i stand til at give skriftligt informeret samtykke (eller autoriseret repræsentant), overholde protokolbesøg og procedurer og tage oral medicin og har ikke nogen aktiv infektion eller komorbiditet, der ville interferere med behandlingen.

5. Hvis kvinden enten er postmenopausal (ingen menstruation i mindst 12 måneder), kirurgisk steril eller, hvis den er i den fødedygtige alder, har en negativ serumgraviditetstest ved indgangen til denne undersøgelse og er villig til at bruge maksimal effektiv prævention under behandlingsperiode og i 6 måneder efter den sidste lægemiddeldosis.

   • Hvis en mand er kirurgisk steril eller villig til at bruge en maksimalt effektiv dobbeltbarriere-præventionsmetode ved tilmelding, i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste forsøgsdosis.
6. Er fuldt informeret om deres sygdom og undersøgelsens karakter af undersøgelsesprotokollen (inklusive forudsigelige risici og mulige bivirkninger).
7. Underskriver og daterer en informeret samtykkeformular (herunder Health Insurance Portability and Accountability Act-autorisation, hvis relevant) godkendt af Institutional Review Board, før udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller test.
8. Er i stand til og villig til at give knoglemarvsbiopsier/aspirater som anmodet i protokollen.
9. Er villig til at gennemgå malignitetsgenotypebestemmelse for TP53-mutation, -insertion eller -deletion ved screening.

Eksklusionskriterier

1. Har diagnosen akut promyelocytisk leukæmi.
2. Har en malignitet, der vides at indeholde en ikke-synonym mutation, insertion eller deletion i TP53-genet bestemt tidligere eller ved screening.
3. Har tilstedeværelse af centralnervesystemet (CNS) involvering af leukæmi eller en historie med primær CNS leukæmi.
4. Har en anden samtidig primær malignitet, der krævede aktiv behandling inden for de foregående 2 år, bortset fra lokaliserede kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom ikke-melanom hudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet.
5. Har en hvilken som helst tilstand, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af DS-3032b, herunder refraktær kvalme og opkastning, malabsorption, galdeshunt, signifikant tarmresektion og/eller graft-versus-host-sygdom (GVHD), der påvirker tarmen.
6. Har en ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler, kendt human immundefektvirusinfektion eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion.
7. Har en samtidig medicinsk tilstand, der ville øge risikoen for toksicitet.
8. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til NCI-CTCAE Grade ≤ 1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet kan være kvalificerede efter investigator og sponsor (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati).
9. Har modtaget hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 60 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidler eller har klinisk signifikant GVHD eller GVHD, der kræver påbegyndelse af systemisk behandling eller systemisk behandlingsoptrapning inden for 21 dage før screening og/eller > Grad 1 vedvarende eller klinisk signifikant GVHD eller anden ikke-hæmatologisk toksicitet relateret til HCT.
10. Får samtidig behandling med en stærk hæmmer eller inducer af cytochrom P450 3A4/5.
11. Har modtaget nogen terapier beregnet til at behandle malignitet inden for 7 dage (små molekyler) eller 21 dage (antistof/immunbaserede biologiske lægemidler) efter første modtagelse af undersøgelseslægemidler [undtagen hydroxyurinstof, som skal seponeres i mindst 48 timer (dag -2) ) før studiebehandling].
12. Fik en større operation inden for 4 uger før studiets lægemiddelbehandling.
13. Deltog i et terapeutisk klinisk studie inden for en udvaskningstid på 2 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet/det biologiske lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelseslægemiddelbehandling i henhold til denne protokol, eller aktuel deltagelse i andre terapeutiske undersøgelsesprocedurer.
14. Har forlængelse af korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) i hvile, hvor middel-QTcF-intervallet er > 480 ms baseret på tredobbelte elektrokardiogrammer (EKG'er).
15. Er gravid eller ammer.
16. Har stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der efter Investigators opfattelse kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
17. Forudgående behandling med en MDM2-hæmmer.