Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Milademetan allein und mit 5-Azacitidin (AZA) bei akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Hochrisikosyndrom (MDS)

Einschlusskriterien

1. Hat eine Diagnose von refraktärer oder rezidivierter (R/R) AML oder Hochrisiko-MDS:

   • Teil 1 und 1A (Dosiseskalation)

     • Teilnehmer mit R/R AML, OR
     • Teilnehmer mit unbehandeltem Hochrisiko-MDS oder Teilnehmer, die zuvor MDS-Behandlungsschemata erhalten haben.
     • Teilnehmer ≥18 Jahre alt.

   • Teil 2 (Dosiserweiterung)

     • Kohorte 1: R/R AML

       • Teilnehmer, bei denen eine vorherige AML-Therapie versagt hat oder die nach einer vorherigen AML-Therapie einen Rückfall erlitten haben.
       • Teilnehmer ≥18 Jahre alt.

     • Kohorte 2: Neu diagnostizierte AML

       • Teilnehmer mit neu diagnostizierter AML, die für eine intensive Induktionschemotherapie nicht in Frage kommen. Die Teilnehmer dürfen keine vorherige AML-Behandlung erhalten haben, mit Ausnahme der Therapie für vorangegangene hämatologische Malignome oder Hydroxyharnstoff.
       • Teilnehmer ≥75 Jahre ODER Teilnehmer zwischen 18 und 74 Jahren (einschließlich) mit mindestens einer der spezifischen, im Protokoll definierten Komorbiditäten.

     • Kohorte 3: Hochrisiko-MDS

       • Teilnehmer mit unbehandeltem Hochrisiko-MDS oder die bis zu 2 vorherige MDS-Behandlungsschemata erhalten haben.

2. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.

   • Als Ausnahme sind Teilnehmer mit neu diagnostizierter AML zwischen 18 und 74 Jahren (einschließlich) in Teil 2 Kohorte 2 mit einem ECOG-Leistungsstatus von 3 förderfähig.
3. Hat protokolldefinierte angemessene Nieren-, Leber- und Blutgerinnungsfunktionen.
4. Ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung (oder einen autorisierten Vertreter) abzugeben, Protokollbesuche und -verfahren einzuhalten und orale Medikamente einzunehmen, und hat keine aktive Infektion oder Komorbidität, die die Therapie beeinträchtigen würde.

5. Wenn weiblich, entweder postmenopausal (keine Menstruation für mindestens 12 Monate), chirurgisch steril oder, falls gebärfähig, bei Eintritt in diese Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest hat und bereit ist, während der maximal wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden Behandlungsdauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.

   • Wenn männlich, chirurgisch steril oder bereit ist, bei der Registrierung, während des Studienverlaufs und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine maximal wirksame Doppelbarriere-Verhütungsmethode anzuwenden.
6. Ist vollständig über seine Krankheit und den Untersuchungscharakter des Studienprotokolls (einschließlich vorhersehbarer Risiken und möglicher Nebenwirkungen) informiert.
7. Unterzeichnet und datiert ein vom Institutional Review Board genehmigtes Einverständniserklärungsformular (einschließlich der Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act, falls zutreffend) vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Tests.
8. Ist in der Lage und bereit, Knochenmarkbiopsien / -aspirate bereitzustellen, wie im Protokoll gefordert.
9. Ist bereit, sich einer malignen Genotypisierung für TP53-Mutation, Insertion oder Deletion beim Screening zu unterziehen.

Ausschlusskriterien

1. Hat eine Diagnose von akuter Promyelozytenleukämie.
2. Hat eine Malignität, von der bekannt ist, dass sie eine nicht-synonyme Mutation, Insertion oder Deletion im TP53-Gen enthält, die zuvor oder beim Screening bestimmt wurde.
3. Hat eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) an Leukämie oder eine Vorgeschichte von primärer ZNS-Leukämie.
4. Hat eine zweite gleichzeitige primäre Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erforderte, mit Ausnahme von lokalisierten Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden, wie nicht-melanozytärer Hautkrebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.
5. Hat einen Zustand, der eine angemessene Absorption von DS-3032b ausschließen würde, einschließlich refraktärer Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, Gallen-Shunt, signifikanter Darmresektion und/oder Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), die den Darm beeinträchtigt.
6. Hat eine unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert, eine bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus oder eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
7. Hat eine begleitende Erkrankung, die das Toxizitätsrisiko erhöhen würde.
8. Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf NCI-CTCAE-Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Patienten mit chronischen Toxizitäten 2. Grades können nach Ermessen des Prüfarztes und des Sponsors in Frage kommen (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie 2. Grades).
9. Hat innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten oder hat eine klinisch signifikante GVHD oder GVHD, die den Beginn einer systemischen Behandlung oder eine Eskalation der systemischen Behandlung innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening erfordert und/oder > Grad 1 anhaltend oder klinisch signifikante GVHD oder andere nicht-hämatologische Toxizität im Zusammenhang mit HCT.
10. Wird gleichzeitig mit einem starken Inhibitor oder Induktor von Cytochrom P450 3A4/5 behandelt.
11. Hat innerhalb von 7 Tagen (kleine Moleküle) oder 21 Tagen (antikörper-/immunbasierte Biologika) nach dem ersten Erhalt der Studienmedikamente Therapien zur Behandlung von Malignomen erhalten [mit Ausnahme von Hydroxyurea, das mindestens 48 Stunden (Tag -2 ) vor Studienbehandlung].
12. Hatte eine größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament.
13. Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie innerhalb einer Auswaschzeit von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels / Biologikums (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament gemäß diesem Protokoll oder aktuelle Teilnahme an anderen therapeutischen Prüfverfahren.
14. Hat eine Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls nach der Fridericia-Methode (QTcF) in Ruhe, wobei das mittlere QTcF-Intervall > 480 ms beträgt, basierend auf Dreifach-Elektrokardiogrammen (EKGs).
15. Schwanger ist oder stillt.
16. Hat Drogenmissbrauch oder medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die nach Ansicht des Ermittlers die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
17. Vorbehandlung mit einem MDM2-Hemmer.