Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di Milademetan da solo e con 5-azacitidina (AZA) nella leucemia mieloide acuta (AML) o nella sindrome mielodisplastica ad alto rischio (MDS)

Criterio di inclusione

1. Ha una diagnosi di LMA refrattaria o recidivante (R/R) o MDS ad alto rischio:

   • Parte 1 e 1A (aumento della dose)

     • Partecipanti con R/R AML, OR
     • - Partecipanti con MDS non trattata, ad alto rischio o partecipanti che hanno ricevuto precedenti regimi di trattamento per MDS.
     • Partecipanti ≥18 anni.

   • Parte 2 (espansione della dose)

     • Coorte 1: LMA R/R

       • - Partecipanti che hanno fallito il trattamento della precedente terapia AML o hanno avuto una ricaduta dopo una precedente terapia AML.
       • Partecipanti ≥18 anni.

     • Coorte 2: AML di nuova diagnosi

       • - Partecipanti con AML di nuova diagnosi che non sono idonei per la chemioterapia di induzione intensiva. I partecipanti non devono aver avuto alcun trattamento precedente per l'AML, con l'eccezione della terapia per neoplasie ematologiche antecedenti o idrossiurea.
       • Partecipanti di età ≥75 anni, OPPURE Partecipanti di età compresa tra 18 e 74 anni (inclusi) con almeno una delle comorbilità specifiche definite dal protocollo.

     • Coorte 3: MDS ad alto rischio

       • - Partecipanti con MDS non trattata, ad alto rischio o che hanno ricevuto fino a 2 precedenti regimi di trattamento per MDS.

2. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2.

   • In via eccezionale, saranno idonei i partecipanti con LMA di nuova diagnosi di età compresa tra 18 e 74 anni (inclusi) nella Parte 2 Coorte 2 con Performance Status ECOG pari a 3.
3. Ha adeguate funzioni renali, epatiche e di coagulazione del sangue definite dal protocollo.
4. È in grado di fornire il consenso informato scritto (o rappresentante autorizzato), rispettare le visite e le procedure del protocollo e assumere farmaci per via orale e non presenta alcuna infezione attiva o comorbilità che interferirebbe con la terapia.

5. Se femmina, è in postmenopausa (nessun periodo mestruale per un minimo di 12 mesi), chirurgicamente sterile o, se in età fertile, ha un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso in questo studio ed è disposto a utilizzare il controllo delle nascite massimamente efficace durante il periodo di terapia e per 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale.

   • Se maschio, è chirurgicamente sterile o disposto a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera massimamente efficace al momento dell'arruolamento, durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale.
6. È pienamente informato sulla loro malattia e sulla natura sperimentale del protocollo di studio (compresi i rischi prevedibili e i possibili effetti collaterali).
7. Firma e data un modulo di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (inclusa l'autorizzazione della Health Insurance Portability and Accountability Act, se applicabile) prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura o test specifico dello studio.
8. È in grado e disposto a fornire biopsie / aspirati del midollo osseo come richiesto dal protocollo.
9. È disposto a sottoporsi a genotipizzazione della malignità per mutazione, inserzione o delezione di TP53 allo screening.

Criteri di esclusione

1. Ha una diagnosi di leucemia promielocitica acuta.
2. Ha un tumore maligno che è noto per contenere una mutazione, inserzione o delezione non sinonimo nel gene TP53 determinato in precedenza o allo screening.
3. Ha la presenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) di leucemia o una storia di leucemia primaria del SNC.
4. Ha un secondo tumore maligno primario concomitante che ha richiesto un trattamento attivo nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localizzati che sono stati apparentemente curati, come il cancro della pelle non melanoma, il cancro superficiale della vescica o il carcinoma in situ della cervice o della mammella.
5. Presenta qualsiasi condizione che precluderebbe un adeguato assorbimento di DS-3032b, inclusi nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare, resezione intestinale significativa e/o malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) che colpisce l'intestino.
6. Ha un'infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antimicotici, infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota o infezione attiva da epatite B o C.
7. Ha una condizione medica concomitante che aumenterebbe il rischio di tossicità.
8. Ha tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al grado NCI-CTCAE ≤ 1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 possono essere idonei a discrezione dello sperimentatore e dello sponsor (ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2).
9. Ha ricevuto trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) entro 60 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio o ha GVHD clinicamente significativo o GVHD che richiede l'inizio del trattamento sistemico o l'escalation del trattamento sistemico entro 21 giorni prima dello screening e/o > Grado 1 persistente o clinicamente GVHD significativa o altra tossicità non ematologica correlata all'HCT.
10. Sta ricevendo un trattamento concomitante con un forte inibitore o induttore del citocromo P450 3A4/5.
11. Ha ricevuto qualsiasi terapia destinata a trattare la neoplasia entro 7 giorni (piccole molecole) o 21 giorni (farmaci biologici basati su anticorpi/immuno) dalla prima assunzione dei farmaci in studio [ad eccezione dell'idrossiurea, che deve essere interrotta almeno 48 ore (Giorno -2 ) prima del trattamento in studio].
12. - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima del trattamento farmacologico in studio.
13. - Partecipazione a uno studio clinico terapeutico entro un periodo di sospensione di 2 settimane o 5 emivite del farmaco/biologico (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima di iniziare il trattamento con il farmaco in studio nell'ambito di questo protocollo o partecipazione attuale ad altre procedure terapeutiche sperimentali.
14. Presenta un prolungamento dell'intervallo QT corretto utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) a riposo, dove l'intervallo QTcF medio è > 480 ms sulla base di elettrocardiogrammi triplicati (ECG).
15. È incinta o sta allattando.
16. Ha abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
17. Precedente trattamento con un inibitore MDM2.