Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética do Milademetan Isolado e com 5-Azacitidina (AZA) na Leucemia Mielóide Aguda (LMA) ou Síndrome Mielodisplásica de Alto Risco (SMD)

Critério de inclusão

1. Tem diagnóstico de LMA refratária ou recidivante (R/R) ou SMD de alto risco:

   • Parte 1 e 1A (aumento de dose)

     • Participantes com R/R AML, OU
     • Participantes com MDS de alto risco não tratados ou participantes que receberam regimes de tratamento anteriores para MDS.
     • Participantes ≥18 anos.

   • Parte 2 (Expansão de Dose)

     • Coorte 1: R/R AML

       • Participantes que falharam no tratamento com terapia AML anterior ou tiveram recaída após terapia AML anterior.
       • Participantes ≥18 anos.

     • Coorte 2: LMA recém-diagnosticada

       • Participantes com LMA recém-diagnosticada que não são elegíveis para quimioterapia de indução intensiva. Os participantes não devem ter tido tratamento anterior para LMA, com exceção da terapia para malignidades hematológicas antecedentes ou hidroxiureia.
       • Participantes ≥75 anos, OU Participantes entre 18 e 74 anos (inclusive) com pelo menos uma das comorbidades específicas definidas no protocolo.

     • Coorte 3: SMD de alto risco

       • Participantes com MDS de alto risco não tratados ou que receberam até 2 regimes de tratamento MDS anteriores.

2. Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

   • Como exceção, os participantes com AML recém-diagnosticada entre 18 e 74 anos (inclusive) na Parte 2 Coorte 2 com ECOG Performance Status de 3 serão elegíveis.
3. Tem funções renais, hepáticas e de coagulação sanguínea adequadas definidas pelo protocolo.
4. É capaz de fornecer consentimento informado por escrito (ou representante autorizado), cumprir as consultas e procedimentos do protocolo e tomar medicação oral e não tem nenhuma infecção ativa ou comorbidade que possa interferir na terapia.

5. Se for do sexo feminino, estiver na pós-menopausa (sem período menstrual por um período mínimo de 12 meses), cirurgicamente estéril ou, se estiver em idade fértil, tiver um teste de gravidez sérico negativo ao entrar neste estudo e estiver disposta a usar o controle de natalidade mais eficaz durante o período de terapia e por 6 meses após a última dose do medicamento experimental.

   • Se for do sexo masculino, for cirurgicamente estéril ou disposto a usar um método anticoncepcional de dupla barreira de eficácia máxima no momento da inscrição, durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento sob investigação.
6. Está totalmente informado sobre sua doença e a natureza investigativa do protocolo do estudo (incluindo riscos previsíveis e possíveis efeitos colaterais).
7. Assina e data um formulário de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (incluindo a autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde, se aplicável) antes da realização de quaisquer procedimentos ou testes específicos do estudo.
8. É capaz e está disposto a fornecer biópsias/aspirados de medula óssea conforme solicitado pelo protocolo.
9. Está disposto a se submeter à genotipagem de malignidade para mutação, inserção ou deleção de TP53 na triagem.

Critério de exclusão

1. Tem diagnóstico de leucemia promielocítica aguda.
2. Tem uma malignidade que é conhecida por conter uma mutação, inserção ou deleção não sinônima no gene TP53 determinada anteriormente ou na triagem.
3. Tem presença de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) de leucemia ou história de leucemia primária do SNC.
4. Tem uma segunda malignidade primária concomitante que exigiu tratamento ativo nos 2 anos anteriores, exceto para cânceres localizados que aparentemente foram curados, como câncer de pele não melanoma, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama.
5. Tem qualquer condição que impeça a absorção adequada de DS-3032b, incluindo náuseas e vômitos refratários, má absorção, shunt biliar, ressecção intestinal significativa e/ou doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) afetando o intestino.
6. Tem uma infecção não controlada que requer antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana ou infecção ativa por hepatite B ou C.
7. Tem uma condição médica concomitante que aumentaria o risco de toxicidade.
8. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para grau NCI-CTCAE ≤ 1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidades crônicas de Grau 2 podem ser elegíveis a critério do Investigador e do Patrocinador (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de Grau 2).
9. Recebeu Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (HSCT) dentro de 60 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo ou tem GVHD ou GVHD clinicamente significativo que requer início de tratamento sistêmico ou escalonamento de tratamento sistêmico dentro de 21 dias antes da triagem e/ou> Grau 1 persistente ou clinicamente DECH significativa ou outra toxicidade não hematológica relacionada ao HCT.
10. Está recebendo tratamento concomitante com um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 3A4/5.
11. Recebeu quaisquer terapias destinadas a tratar malignidade dentro de 7 dias (pequenas moléculas) ou 21 dias (anticorpos/biológicos de base imunológica) do primeiro recebimento dos medicamentos do estudo [exceto para hidroxiureia, que deve ser descontinuado pelo menos 48 horas (Dia -2 ) antes do tratamento do estudo].
12. Teve cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo.
13. Participou de um estudo clínico terapêutico dentro de um período de washout de 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento/biológico (o que for mais longo) antes de iniciar o tratamento com o medicamento do estudo sob este protocolo ou participação atual em outros procedimentos de investigação terapêutica.
14. Tem prolongamento do intervalo QT corrigido usando o método de Fridericia (QTcF) em repouso, onde o intervalo QTcF médio é > 480 ms com base em eletrocardiogramas (ECGs) triplicados.
15. Está grávida ou amamentando.
16. Tem abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que, na opinião do Investigador, podem interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
17. Tratamento prévio com um inibidor de MDM2.