Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för Milademetan ensamt och med 5-azacitidin (AZA) vid akut myelogen leukemi (AML) eller högrisk myelodysplastiskt syndrom (MDS)

Inklusionskriterier

1. Har en diagnos av refraktär eller återfallande (R/R) AML eller högrisk MDS:

   • Del 1 och 1A (dosupptrappning)

     • Deltagare med R/R AML, OR
     • Deltagare med obehandlad, högrisk MDS eller deltagare som har fått tidigare MDS-behandlingsregimer.
     • Deltagare ≥18 år.

   • Del 2 (Dosexpansion)

     • Kohort 1: R/R AML

       • Deltagare som har misslyckats med tidigare AML-behandling eller som har återfallit efter tidigare AML-behandling.
       • Deltagare ≥18 år.

     • Kohort 2: Nydiagnostiserad AML

       • Deltagare med nydiagnostiserad AML som inte är berättigade till intensiv induktionskemoterapi. Deltagarna får inte ha haft någon tidigare AML-behandling, med undantag för terapi för tidigare hematologiska maligniteter eller hydroxiurea.
       • Deltagare ≥75 år, ELLER Deltagare mellan 18 och 74 år (inklusive) med minst en av de specifika protokolldefinierade komorbiditeterna.

     • Kohort 3: Högrisk MDS

       • Deltagare med obehandlad högrisk MDS eller som fått upp till 2 tidigare MDS-behandlingsregimer.

2. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 2.

   • Som ett undantag kommer deltagare med nyligen diagnostiserad AML mellan 18 och 74 år (inklusive) i del 2 kohort 2 med ECOG Performance Status på 3 att vara berättigade.
3. Har protokolldefinierade adekvata njur-, lever- och blodkoaguleringsfunktioner.
4. Kan ge skriftligt informerat samtycke (eller auktoriserad representant), följa protokollbesök och procedurer och ta oral medicin och har ingen aktiv infektion eller samsjuklighet som skulle störa behandlingen.

5. Om kvinnan antingen är postmenopausal (ingen menstruation under minst 12 månader), kirurgiskt steril eller, om den är i fertil ålder, har ett negativt serumgraviditetstest vid inträdet i denna studie och är villig att använda maximalt effektiv preventivmedel under terapiperioden och i 6 månader efter den sista prövningsläkemedlets dos.

   • Om man är kirurgiskt steril eller villig att använda en maximalt effektiv preventivmetod med dubbelbarriär vid inskrivningen, under studiens gång och i 6 månader efter den senaste läkemedelsdosen.
6. Är fullständigt informerad om deras sjukdom och studieprotokollets undersökande karaktär (inklusive förutsebara risker och möjliga biverkningar).
7. Undertecknar och daterar ett formulär för informerat samtycke som godkänts av institutionell granskningsnämnd (inklusive tillstånd från Health Insurance Portability and Accountability Act, om tillämpligt) innan några studiespecifika procedurer eller tester utförs.
8. Kan och vill ge benmärgsbiopsier/aspirater enligt protokollet.
9. Är villig att genomgå malignitetsgenotypning för TP53-mutation, insättning eller deletion vid screening.

Exklusions kriterier

1. Har diagnosen akut promyelocytisk leukemi.
2. Har en malignitet som är känd för att innehålla en icke-synonym mutation, insättning eller deletion i TP53-genen bestämd tidigare eller vid screening.
3. Har förekomst av inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av leukemi eller en historia av primär CNS-leukemi.
4. Har en andra samtidig primär malignitet som krävde aktiv behandling under de senaste 2 åren, förutom lokaliserade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom icke-melanom hudcancer, ytlig blåscancer eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet.
5. Har något tillstånd som skulle förhindra adekvat absorption av DS-3032b, inklusive refraktärt illamående och kräkningar, malabsorption, gallshunt, betydande tarmresektion och/eller graft-versus-host-sjukdom (GVHD) som påverkar tarmen.
6. Har en okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala eller svampdödande medel, känd humant immunbristvirusinfektion eller aktiv hepatit B- eller C-infektion.
7. Har ett samtidigt medicinskt tillstånd som skulle öka risken för toxicitet.
8. Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerbehandling, definierad som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till NCI-CTCAE Grade ≤ 1, eller baseline. Försökspersoner med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade efter utredarens och sponsorns gottfinnande (t.ex. grad 2 kemoterapi-inducerad neuropati).
9. Har fått hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 60 dagar efter den första dosen av studieläkemedel eller har kliniskt signifikant GVHD eller GVHD som kräver initiering av systemisk behandling eller systemisk behandlingsupptrappning inom 21 dagar före screening och/eller >Grad 1 persistent eller kliniskt signifikant GVHD eller annan icke-hematologisk toxicitet relaterad till HCT.
10. Får samtidig behandling med en stark hämmare eller inducerare av cytokrom P450 3A4/5.
11. Har fått någon behandling avsedd för att behandla malignitet inom 7 dagar (små molekyler) eller 21 dagar (antikropps-/immunbaserade biologiska läkemedel) efter första mottagandet av studieläkemedel [förutom hydroxiurea, som måste avbrytas minst 48 timmar (dag -2) ) före studiebehandling].
12. Hade en större operation inom 4 veckor före studieläkemedelsbehandling.
13. Deltog i en terapeutisk klinisk studie inom en uttvättningstid på 2 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet/det biologiska läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studieläkemedelsbehandlingen påbörjades enligt detta protokoll, eller pågående deltagande i andra terapeutiska undersökningsprocedurer.
14. Har förlängning av korrigerat QT-intervall med Fridericias metod (QTcF) i vila, där medel-QTcF-intervallet är > 480 ms baserat på tredubbla elektrokardiogram (EKG).
15. Är gravid eller ammar.
16. Har missbruk eller medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som, enligt Utredarens uppfattning, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
17. Tidigare behandling med en MDM2-hämmare.