Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika milademetanu samotného a s 5-azacitidinem (AZA) u akutní myeloidní leukémie (AML) nebo u vysoce rizikového myelodysplastického syndromu (MDS)

Kritéria pro zařazení

1. Má diagnózu refrakterní nebo recidivující (R/R) AML nebo vysoce rizikové MDS:

   • Část 1 a 1A (Eskalace dávky)

     • Účastníci s R/R AML, OR
     • Účastníci s neléčeným, vysoce rizikovým MDS nebo účastníci, kteří dříve podstoupili léčebné režimy MDS.
     • Účastníci ≥18 let.

   • Část 2 (Rozšíření dávky)

     • Kohorta 1: R/R AML

       • Účastníci, u kterých předchozí léčba AML selhala nebo u kterých došlo k relapsu po předchozí léčbě AML.
       • Účastníci ≥18 let.

     • Kohorta 2: Nově diagnostikovaná AML

       • Účastníci s nově diagnostikovanou AML, kteří nejsou způsobilí pro intenzivní indukční chemoterapii. Účastníci nesměli mít žádnou předchozí léčbu AML, s výjimkou léčby dřívějších hematologických malignit nebo hydroxyurey.
       • Účastníci ≥75 let NEBO Účastníci ve věku 18 až 74 let (včetně) s alespoň jednou ze specifických komorbidit definovaných protokolem.

     • Kohorta 3: Vysoce rizikové MDS

       • Účastníci s neléčeným, vysoce rizikovým MDS nebo kteří podstoupili až 2 předchozí léčebné režimy MDS.

2. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.

   • Výjimečně budou způsobilí účastníci s nově diagnostikovanou AML ve věku od 18 do 74 let (včetně) v části 2 kohorty 2 se statusem výkonnosti podle ECOG 3.
3. Má protokolem definované adekvátní funkce ledvin, jater a srážení krve.
4. Je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas (nebo oprávněného zástupce), dodržovat protokolární návštěvy a postupy a užívat perorální léky a nemá žádnou aktivní infekci nebo komorbiditu, která by interferovala s léčbou.

5. Pokud je žena buď postmenopauzální (minimálně 12 měsíců bez menstruace), chirurgicky sterilní, nebo pokud je v plodném věku, má při vstupu do této studie negativní sérový těhotenský test a je ochotna používat maximálně účinnou antikoncepci během období terapie a 6 měsíců po poslední zkoumané dávce léku.

   • Pokud je muž, je chirurgicky sterilní nebo je ochoten používat maximálně účinnou metodu dvoubariérové ​​antikoncepce při zařazení, v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po poslední zkoumané dávce léku.
6. Je plně informován o svém onemocnění a vyšetřovací povaze protokolu studie (včetně předvídatelných rizik a možných vedlejších účinků).
7. Před provedením jakýchkoli postupů nebo testů specifických pro studii podepíše a datuje formulář informovaného souhlasu schválený Institutional Review Board (včetně povolení zákona o přenositelnosti zdravotního pojištění a odpovědnosti, pokud je to relevantní).
8. Je schopen a ochoten poskytnout biopsie/aspiráty kostní dřeně podle požadavků protokolu.
9. Je ochoten podstoupit genotypizaci malignity pro mutaci, inzerci nebo deleci TP53 při screeningu.

Kritéria vyloučení

1. Má diagnózu akutní promyelocytární leukémie.
2. Má zhoubný nádor, o kterém je známo, že obsahuje nesynonymní mutaci, inzerci nebo deleci v genu TP53 stanovené dříve nebo při screeningu.
3. Má přítomnost leukémie v centrálním nervovém systému (CNS) nebo primární leukémii CNS v anamnéze.
4. Má druhou souběžnou primární malignitu, která vyžadovala aktivní léčbu během předchozích 2 let, s výjimkou lokalizovaných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je nemelanomová rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu.
5. Má jakýkoli stav, který by bránil adekvátní absorpci DS-3032b, včetně refrakterní nauzey a zvracení, malabsorpce, biliárního zkratu, významné resekce střeva a/nebo reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) postihující střevo.
6. Má nekontrolovanou infekci vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika, známou infekci virem lidské imunodeficience nebo aktivní infekci hepatitidy B nebo C.
7. Má doprovodný zdravotní stav, který by zvýšil riziko toxicity.
8. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň NCI-CTCAE ≤ 1 nebo výchozí hodnotu. Subjekty s chronickou toxicitou 2. stupně mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího a sponzora (např. neuropatie 2. stupně indukovaná chemoterapií).
9. podstoupil transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 60 dnů od první dávky studovaných léků nebo má klinicky významnou GVHD nebo GVHD vyžadující zahájení systémové léčby nebo eskalaci systémové léčby během 21 dnů před screeningem a/nebo > 1. stupeň perzistentní nebo klinicky významnou GVHD nebo jinou nehematologickou toxicitu související s HCT.
10. Dostává souběžnou léčbu silným inhibitorem nebo induktorem cytochromu P450 3A4/5.
11. Absolvoval jakoukoli terapii určenou k léčbě malignity do 7 dnů (malé molekuly) nebo 21 dnů (protilátkové/imunitní biologické přípravky) od prvního obdržení studovaných léků [kromě hydroxymočoviny, která musí být přerušena alespoň 48 hodin (den -2 ) před studijní léčbou].
12. Prodělal velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před léčbou studovaným lékem.
13. Účast v terapeutické klinické studii v rámci vymývací doby 2 týdnů nebo 5 poločasů léčiva/biologického přípravku (podle toho, co je delší) před zahájením léčby studovaným léčivem podle tohoto protokolu, nebo současnou účastí na jiných terapeutických výzkumných postupech.
14. Má prodloužení korigovaného QT intervalu pomocí Fridericiovy metody (QTcF) v klidu, kde je průměrný QTcF interval > 480 ms na základě trojitých elektrokardiogramů (EKG).
15. Je těhotná nebo kojí.
16. Má zneužívání návykových látek nebo zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
17. Předchozí léčba inhibitorem MDM2.