Undersøgelse af oralt administreret AG-881 hos patienter med avancerede solide tumorer, inklusive gliomer, med en IDH1- og/eller IDH2-mutation

Inklusionskriterier:

• Patienten skal være ≥18 år
• Patienten skal have histologisk eller cytologisk bekræftet solid tumor, inklusive gliom, med dokumenteret IDH1- og/eller IDH2-genmutation. Patienter i dosiseskaleringsfasen skal have sygdom, der er gentaget eller udviklet sig efter standardbehandling og/eller behandling med en inhibitor af mutant IDH1 og/eller IDH2, eller som ikke har reageret på denne behandling. Patienter i ekspansionsfasen kan have tidligere ubehandlet sygdom
• Patienten skal have evaluerbar sygdom ifølge RECIST v1.1 for patienter uden gliom eller efter RANO eller RANO LGG kriterier for patienter med gliom
• Patienter med gliom skal have en baseline MR-scanning af hjernen
• Patienten skal have arkiverede primære tumorbiopsier eller kirurgiske prøver eller biopsier af tilbagevendende eller metastatiske prøver
• Patienten skal være modtagelig for seriel perifer blodprøvetagning, urinprøvetagning og tumorbiopsier under undersøgelsen
• Patienten skal kunne forstå og være villig til at underskrive et informeret samtykke
• Patienten skal have ECOG PS på 0 til 2
• Patienten skal have forventet overlevelse på ≥3 måneder
• Patienten skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved absolut neutrofiltal ≥1,5 ×10^9/L; hæmoglobin >9 g/dL (patienter får lov til at blive transfunderet til dette niveau); blodplader ≥75 × 10^9/L
• Patienten skal have tilstrækkelig leverfunktion som påvist af: Total bilirubin i serum ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN), medmindre det overvejes på grund af Gilberts sygdom eller sygdomsinvolvering; Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN. For patienter med knoglemetastaser og/eller mistanke om sygdomsrelateret lever- eller galdepåvirkning skal ASAT, ALT og ALP være ≤5 × ULN
• Patienten skal have tilstrækkelig nyrefunktion som påvist af: Serumkreatinin ≤2,0 × ULN eller kreatininclearance >40 ml/min baseret på Cockroft-Gault glomerulære filtrationshastighed (GFR) estimeret: (140-Alder) x (vægt i kg) x (0,85 hvis kvinde)/72 x serumkreatinin
• Patienten skal komme sig fra alle klinisk relevante toksiske virkninger af enhver tidligere operation, strålebehandling eller anden terapi beregnet til behandling af cancer
• Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første administration af studielægemidlet. Patienter med reproduktionspotentiale defineres som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusion, eller som ikke har oplevet naturlig overgangsalder (dvs. som slet ikke har haft menstruation) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). Kvinder med reproduktionspotentiale såvel som fertile mænd og deres partnere, som er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller bruge to yderst effektive præventionsformer fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, under undersøgelsen og i 90 dage (hunner og mænd) efter den sidste dosis af AG 881

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtog systemisk kræftbehandling eller strålebehandling
• Patienter, der modtog et forsøgsmiddel (inklusive AG-120 eller AG-221)
• Patienter med gliomer, som tidligere har været i behandling med bevacizumab (Avastin), er udelukket
• Patienter, der er gravide eller ammer
• Patienter med en aktiv, alvorlig infektion, der krævede anti-infektionsbehandling eller med uforklarlig feber >38,5°C under screeningsbesøg eller på deres første dag med administration af studielægemidlet (efter investigators skøn kan patienter med tumorfeber blive indskrevet)
• Patienter med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens eller LVEF
• Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
• Patienter med kendt ustabil eller ukontrolleret angina pectoris
• Patienter med en kendt anamnese med svære og/eller ukontrollerede ventrikulære arytmier
• Patienter med QTc-interval ≥450 msek eller med andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom)
• Patienter, der tager medicin, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre de kan overføres til anden medicin inden for ≥5 halveringstider før dosering, eller medmindre medicinen kan overvåges ordentligt under undersøgelsen.
• Patienter med kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B eller C
• Patienter med kendt dysfagi, kort tarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelse eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt
• Patienter med hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer; eller enhver stråling, kirurgi eller anden behandling, inklusive dem, der bruges til at kontrollere symptomer, inden for 1 måned efter første dosis
• Gliompatienter med tegn på intrakraniel eller intratumoral blødning enten ved MR- eller CT-scanning