Studie zu oral verabreichtem AG-881 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, einschließlich Gliomen, mit einer IDH1- und/oder IDH2-Mutation

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein
• Der Patient muss einen histologisch oder zytologisch bestätigten soliden Tumor, einschließlich Gliom, mit dokumentierter IDH1- und/oder IDH2-Genmutation haben. Patienten in der Dosiseskalationsphase müssen an einer Krankheit leiden, die nach einer Standardtherapie und/oder einer Therapie mit einem Inhibitor der mutierten IDH1 und/oder IDH2 wieder aufgetreten oder fortgeschritten ist oder die auf diese Therapie nicht angesprochen hat. Patienten in der Expansionsphase können eine zuvor unbehandelte Erkrankung haben
• Der Patient muss eine auswertbare Krankheit nach RECIST v1.1 für Patienten ohne Gliom oder nach RANO- oder RANO-LGG-Kriterien für Patienten mit Gliom haben
• Bei Patienten mit Gliom muss ein Basis-MRT-Scan des Gehirns durchgeführt werden
• Der Patient muss über archivierte Primärtumorbiopsien oder chirurgische Proben oder Biopsien von rezidivierenden oder metastatischen Proben verfügen
• Der Patient muss während der Studie für serielle periphere Blutproben, Urinproben und Tumorbiopsien zugänglich sein
• Der Patient muss in der Lage sein, eine Einverständniserklärung zu unterschreiben und diese zu verstehen
• Der Patient muss einen ECOG PS von 0 bis 2 haben
• Der Patient muss eine erwartete Überlebenszeit von ≥ 3 Monaten haben
• Der Patient muss eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben, nachgewiesen durch eine absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10^9/L; Hämoglobin >9 g/dl (Patienten dürfen bis zu diesem Wert transfundiert werden); Blutplättchen ≥75 × 10^9/l
• Der Patient muss über eine angemessene Leberfunktion verfügen, nachgewiesen durch: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern dies nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit oder Beteiligung der Krankheit in Betracht gezogen wird; Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN. Bei Patienten mit Knochenmetastasen und/oder Verdacht auf eine krankheitsbedingte Leber- oder Gallenbeteiligung müssen AST, ALT und ALP ≤5 × ULN sein
• Der Patient muss über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, nachgewiesen durch: Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN oder Kreatinin-Clearance > 40 ml/min, basierend auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Cockroft-Gault: (140-Alter) x (Gewicht in kg) x (0,85 bei Frauen)/72 x Serumkreatinin
• Der Patient muss sich von allen klinisch relevanten toxischen Wirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder anderen Therapie zur Behandlung von Krebs erholt haben
• Bei weiblichen Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen. Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Menopause hatten (d. h. überhaupt keine Menstruation hatten) (d. h Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten). Frauen im gebärfähigen Alter sowie gebärfähige Männer und ihre gebärfähigen weiblichen Partner müssen ab dem Zeitpunkt der Einwilligungserklärung, während der Studie und für 90 Tage auf Geschlechtsverkehr verzichten oder zwei hochwirksame Verhütungsmittel anwenden (Frauen und Männer) nach der letzten Dosis von AG 881

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine systemische Krebstherapie oder Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die ein Prüfpräparat erhalten haben (einschließlich AG-120 oder AG-221)
• Patienten mit Gliomen, die zuvor mit Bevacizumab (Avastin) behandelt wurden, sind ausgeschlossen
• Patienten, die schwanger sind oder stillen
• Patienten mit einer aktiven schweren Infektion, die eine antiinfektiöse Therapie erforderte, oder mit ungeklärtem Fieber > 38,5 °C während der Screening-Besuche oder am ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments (nach Ermessen des Prüfarztes können Patienten mit Tumorfieber aufgenommen werden)
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder LVEF der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
• Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der 6 Monate vor dem Screening
• Patienten mit bekannter instabiler oder unkontrollierter Angina pectoris
• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte schwerer und/oder unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmien
• Patienten mit einem QTc-Intervall ≥ 450 ms oder mit anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Intervall-Syndrom)
• Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung auf andere Medikamente umgestellt werden oder die Medikamente können während der Studie ordnungsgemäß überwacht werden.
• Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C
• Patienten mit bekannter Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken
• Patienten mit Hirnmetastasen, die unbehandelt oder symptomatisch sind oder eine Therapie zur Symptomkontrolle benötigen; oder jede Bestrahlung, Operation oder andere Therapie, einschließlich solcher zur Kontrolle der Symptome, innerhalb von 1 Monat nach der ersten Dosis
• Gliompatienten mit Anzeichen einer intrakraniellen oder intratumoralen Blutung entweder durch MRT- oder CT-Scan