Studie perorálně podávaného AG-881 u pacientů s pokročilými solidními nádory, včetně gliomů, s mutací IDH1 a/nebo IDH2

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí být starší 18 let
• Pacient musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor, včetně gliomu, s dokumentovanou mutací genu IDH1 a/nebo IDH2. Pacienti ve fázi eskalace dávky musí mít onemocnění, které se opakovalo nebo progredovalo po standardní terapii a/nebo terapii inhibitorem mutantní IDH1 a/nebo IDH2, nebo které na tuto terapii nereagovalo. Pacienti ve fázi expanze mohou mít dříve neléčené onemocnění
• Pacient musí mít vyhodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1 u pacientů bez gliomu nebo podle kritérií RANO nebo RANO LGG u pacientů s gliomem
• Pacienti s gliomem musí mít základní vyšetření mozku MRI
• Pacient musí mít archivované biopsie primárního nádoru nebo chirurgické vzorky nebo biopsie rekurentních nebo metastatických vzorků
• Pacient musí mít možnost sériového odběru periferní krve, odběru moči a biopsie nádoru během studie
• Pacient musí být schopen rozumět a ochoten podepsat informovaný souhlas
• Pacient musí mít ECOG PS 0 až 2
• Pacient musí mít očekávané přežití ≥ 3 měsíce
• Pacient musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, o čemž svědčí absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10^9/l; hemoglobin >9 g/dl (pacientům je povolena transfuze do této hladiny); krevní destičky ≥75 × 10^9/l
• Pacient musí mít adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí: Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), pokud to není považováno z důvodu Gilbertovy choroby nebo postižení onemocněním; Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤2,5 × ULN. U pacientů s kostními metastázami a/nebo s podezřením na onemocnění jater nebo žlučových cest musí být AST, ALT a ALP ≤5 × ULN
• Pacient musí mít adekvátní renální funkce, o čemž svědčí: Sérový kreatinin ≤ 2,0 × ULN nebo clearance kreatininu > 40 ml/min na základě Cockroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR) odhadnuté: (140-věk) x (hmotnost v kg) x (0,85 u žen)/72 x sérový kreatinin
• Pacient se musí zotavit z jakýchkoli klinicky relevantních toxických účinků jakékoli předchozí operace, radioterapie nebo jiné terapie určené k léčbě rakoviny
• Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před prvním podáním studovaného léku. Pacientky s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo neprůchodnost vejcovodů nebo které neprodělaly přirozenou menopauzu (tj. neměly vůbec menstruaci) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. menstruace kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). Ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako fertilní muži a jejich partneři, kteří jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat dvě vysoce účinné formy antikoncepce od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 90 dnů. (ženy a muži) po poslední dávce AG 881

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávali systémovou protinádorovou léčbu nebo radioterapii
• Pacienti, kteří dostali zkoumanou látku (včetně AG-120 nebo AG-221)
• Pacienti s gliomy, kteří byli dříve léčeni bevacizumabem (Avastin), jsou vyloučeni
• Těhotné nebo kojící pacientky
• Pacienti s aktivní závažnou infekcí, která vyžadovala protiinfekční léčbu, nebo s nevysvětlitelnou horečkou >38,5 °C během screeningových návštěv nebo v první den podávání studovaného léku (podle uvážení zkoušejícího mohou být zařazeni pacienti s nádorovou horečkou)
• Pacienti s městnavým srdečním selháním třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo LVEF
• Pacienti s anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců před screeningem
• Pacienti se známou nestabilní nebo nekontrolovanou anginou pectoris
• Pacienti se známou anamnézou závažných a/nebo nekontrolovaných ventrikulárních arytmií
• Pacienti s QTc intervalem ≥450 ms nebo s jinými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
• Pacienti užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud nemohou být převedeni na jiné léky během ≥5 poločasů před podáním dávky, nebo pokud léky nemohou být během studie řádně monitorovány.
• Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidou B nebo C
• Pacienti se známou dysfagií, syndromem krátkého střeva, gastroparézou nebo jinými stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně
• Pacienti s mozkovými metastázami, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují léčbu ke kontrole symptomů; nebo jakékoli ozařování, chirurgický zákrok nebo jiná terapie, včetně těch, které se používají ke kontrole příznaků, během 1 měsíce po první dávce
• Pacienti s gliomem s důkazem intrakraniálního nebo intratumorálního krvácení buď pomocí MRI nebo CT