Studio dell'AG-881 somministrato per via orale in pazienti con tumori solidi avanzati, inclusi gliomi, con una mutazione IDH1 e/o IDH2

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere ≥18 anni di età
• - Il paziente deve avere un tumore solido confermato istologicamente o citologicamente, incluso il glioma, con mutazione del gene IDH1 e/o IDH2 documentata. I pazienti nella fase di aumento della dose devono avere una malattia che si è ripresentata o è progredita dopo la terapia standard e/o la terapia con un inibitore dell'IDH1 mutato e/o dell'IDH2, o che non ha risposto a questa terapia. I pazienti nella fase di espansione possono avere una malattia precedentemente non trattata
• Il paziente deve avere una malattia valutabile secondo RECIST v1.1 per i pazienti senza glioma o secondo i criteri RANO o RANO LGG per i pazienti con glioma
• I pazienti con glioma devono sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale di base
• Il paziente deve avere archiviato biopsie tumorali primarie o campioni chirurgici o biopsie di campioni ricorrenti o metastatici
• Il paziente deve essere disponibile a prelievo seriale di sangue periferico, campionamento delle urine e biopsie tumorali durante lo studio
• Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un consenso informato
• Il paziente deve avere PS ECOG da 0 a 2
• Il paziente deve avere una sopravvivenza prevista di ≥3 mesi
• Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, come evidenziato dalla conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 10^9/L; emoglobina >9 g/dL (i pazienti possono essere trasfusi a questo livello); piastrine ≥75 × 10^9/L
• Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da: bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerato dovuto alla malattia di Gilbert o al coinvolgimento della malattia; Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 × ULN. Per i pazienti con metastasi ossee e/o sospetto coinvolgimento epatico o biliare correlato alla malattia, AST, ALT e ALP devono essere ≤5 × ULN
• Il paziente deve avere una funzionalità renale adeguata come evidenziato da: Creatinina sierica ≤2,0 × ULN o clearance della creatinina >40 mL/min sulla base della velocità di filtrazione glomerulare di Cockroft-Gault (GFR) stimata: (140-Età) x (peso in kg) x (0,85 se femmina)/72 x creatinina sierica
• Il paziente deve essere guarito da qualsiasi effetto tossico clinicamente rilevante di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia intesa per il trattamento del cancro
• Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Le pazienti con potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non hanno avuto una menopausa naturale (cioè che non hanno avuto le mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le donne con potenziale riproduttivo così come gli uomini fertili e i loro partner che sono donne con potenziale riproduttivo devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci dal momento del consenso informato, durante lo studio, e per 90 giorni (femmine e maschi) dopo l'ultima dose di AG 881

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto terapia antitumorale sistemica o radioterapia
• Pazienti che hanno ricevuto un agente sperimentale (inclusi AG-120 o AG-221)
• Sono esclusi i pazienti con gliomi che hanno avuto un precedente trattamento con bevacizumab (Avastin).
• Pazienti in gravidanza o allattamento
• Pazienti con un'infezione grave attiva che ha richiesto una terapia antinfettiva o con febbre inspiegabile >38,5°C durante le visite di screening o il primo giorno di somministrazione del farmaco in studio (a discrezione dello Sperimentatore, possono essere arruolati pazienti con febbre da tumore)
• Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o LVEF di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Pazienti con una storia di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening
• Pazienti con nota angina pectoris instabile o incontrollata
• Pazienti con una storia nota di aritmie ventricolari gravi e/o non controllate
• Pazienti con intervallo QTc ≥450 msec o con altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo)
• - Pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥5 emivite prima della somministrazione o a meno che i farmaci non possano essere adeguatamente monitorati durante lo studio.
• Pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva B o C
• Pazienti con disfagia nota, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale
• Pazienti con metastasi cerebrali non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi; o qualsiasi radioterapia, intervento chirurgico o altra terapia, comprese quelle utilizzate per controllare i sintomi, entro 1 mese dalla prima dose
• Pazienti con glioma con evidenza di emorragia intracranica o intratumorale mediante risonanza magnetica o TC