Estudio de AG-881 administrado por vía oral en pacientes con tumores sólidos avanzados, incluidos gliomas, con una mutación IDH1 y/o IDH2

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener ≥18 años de edad
• El paciente debe tener un tumor sólido confirmado histológica o citológicamente, incluido un glioma, con mutación documentada del gen IDH1 y/o IDH2. Los pacientes en la fase de escalada de dosis deben tener una enfermedad que haya recurrido o progresado después de la terapia estándar y/o terapia con un inhibidor de IDH1 mutante y/o IDH2, o que no haya respondido a esta terapia. Los pacientes en la fase de expansión pueden tener una enfermedad no tratada previamente.
• El paciente debe tener una enfermedad evaluable según RECIST v1.1 para pacientes sin glioma o según los criterios RANO o RANO LGG para pacientes con glioma
• Los pacientes con glioma deben tener una resonancia magnética cerebral de referencia
• El paciente debe tener biopsias de tumores primarios archivados o especímenes quirúrgicos, o biopsias de muestras recurrentes o metastásicas.
• El paciente debe poder someterse a muestras de sangre periférica en serie, muestras de orina y biopsias de tumores durante el estudio.
• El paciente debe poder entender y estar dispuesto a firmar un consentimiento informado.
• El paciente debe tener ECOG PS de 0 a 2
• El paciente debe tener una supervivencia esperada de ≥3 meses
• El paciente debe tener una función adecuada de la médula ósea como lo demuestra un recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L; hemoglobina >9 g/dl (se permite que los pacientes reciban transfusiones hasta este nivel); plaquetas ≥75 × 10^9/L
• El paciente debe tener una función hepática adecuada evidenciada por: Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× límite superior de lo normal (ULN), a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert o al compromiso de la enfermedad; Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤2,5 × LSN. Para pacientes con metástasis óseas y/o sospecha de compromiso hepático o biliar relacionado con la enfermedad, AST, ALT y ALP deben ser ≤5 × ULN
• El paciente debe tener una función renal adecuada como lo demuestra: Creatinina sérica ≤2,0 × LSN o aclaramiento de creatinina >40 ml/min según la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockroft-Gault estimada: (140-Edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer)/72 x creatinina sérica
• El paciente debe recuperarse de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia destinada al tratamiento del cáncer.
• Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Los pacientes con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral u oclusión tubárica o que no han experimentado la menopausia natural (es decir, que no han menstruado en absoluto) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, han tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles y sus parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de dar su consentimiento informado, durante el estudio y durante 90 días. (mujeres y hombres) después de la última dosis de AG 881

Criterio de exclusión:

• Pacientes que recibieron tratamiento anticanceroso sistémico o radioterapia
• Pacientes que recibieron un agente en investigación (incluidos AG-120 o AG-221)
• Se excluyen los pacientes con gliomas que hayan recibido tratamiento previo con bevacizumab (Avastin).
• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Pacientes con una infección grave activa que requirió tratamiento antiinfeccioso o con fiebre inexplicable >38,5 °C durante las visitas de selección o en su primer día de administración del fármaco del estudio (a discreción del investigador, se pueden inscribir pacientes con fiebre tumoral)
• Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o FEVI
• Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección
• Pacientes con angina de pecho conocida inestable o no controlada
• Pacientes con antecedentes conocidos de arritmias ventriculares graves y/o no controladas
• Pacientes con intervalo QTc ≥450 mseg o con otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo)
• Pacientes que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥5 vidas medias antes de la dosificación, o a menos que los medicamentos puedan controlarse adecuadamente durante el estudio.
• Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa
• Pacientes con disfagia conocida, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras condiciones que limitan la ingestión o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral
• Pacientes con metástasis cerebrales que no reciben tratamiento, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas; o cualquier radiación, cirugía u otra terapia, incluidas las utilizadas para controlar los síntomas, dentro de 1 mes de la primera dosis
• Pacientes con glioma con evidencia de hemorragia intracraneal o intratumoral ya sea por resonancia magnética o tomografía computarizada