Estudo de AG-881 administrado por via oral em pacientes com tumores sólidos avançados, incluindo gliomas, com uma mutação IDH1 e/ou IDH2

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter ≥18 anos de idade
• O paciente deve ter tumor sólido confirmado histologicamente ou citologicamente, incluindo glioma, com mutação documentada no gene IDH1 e/ou IDH2. Os pacientes na fase de escalonamento de dose devem ter doença que tenha recorrido ou progredido após a terapia padrão e/ou terapia com um inibidor de IDH1 e/ou IDH2 mutante, ou que não tenha respondido a esta terapia. Pacientes na fase de expansão podem ter doença não tratada previamente
• O paciente deve ter doença avaliável por RECIST v1.1 para pacientes sem glioma ou pelos critérios RANO ou RANO LGG para pacientes com glioma
• Pacientes com glioma devem ter uma ressonância magnética cerebral basal
• O paciente deve ter biópsias de tumores primários ou espécimes cirúrgicos arquivados, ou biópsias de amostras recorrentes ou metastáticas
• O paciente deve ser passível de amostragem seriada de sangue periférico, amostragem de urina e biópsias tumorais durante o estudo
• O paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um consentimento informado
• O paciente deve ter ECOG PS de 0 a 2
• O paciente deve ter sobrevida esperada de ≥3 meses
• O paciente deve ter função adequada da medula óssea, conforme evidenciado pela contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 ×10^9/L; hemoglobina >9 g/dL (pacientes podem ser transfundidos até este nível); plaquetas ≥75 × 10^9/L
• O paciente deve ter função hepática adequada, conforme evidenciado por: bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), a menos que seja considerado devido à doença de Gilbert ou envolvimento da doença; Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 × LSN. Para pacientes com metástases ósseas e/ou suspeita de envolvimento hepático ou biliar relacionado à doença, AST, ALT e ALP devem ser ≤5 × LSN
• O paciente deve ter função renal adequada, conforme evidenciado por: Creatinina sérica ≤2,0 × LSN ou depuração de creatinina >40 mL/min com base na taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockroft-Gault estimada: (140-Idade) x (peso em kg) x (0,85 se mulher)/72 x creatinina sérica
• O paciente deve estar recuperado de quaisquer efeitos tóxicos clinicamente relevantes de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou outra terapia destinada ao tratamento do câncer
• Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Pacientes com potencial reprodutivo são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não tiveram menopausa natural (ou seja, que não menstruaram) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, tiveram menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos). As mulheres com potencial reprodutivo, bem como os homens férteis e suas parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar duas formas altamente eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo e por 90 dias (fêmeas e machos) após a última dose de AG 881

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam terapia anticancerígena sistêmica ou radioterapia
• Pacientes que receberam um agente experimental (incluindo AG-120 ou AG-221)
• Pacientes com gliomas que tiveram tratamento anterior com bevacizumabe (Avastin) são excluídos
• Pacientes grávidas ou amamentando
• Pacientes com infecção grave ativa que exigia terapia anti-infecciosa ou com febre inexplicada >38,5°C durante as visitas de triagem ou no primeiro dia de administração do medicamento do estudo (a critério do investigador, pacientes com febre tumoral podem ser inscritos)
• Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou FEVE
• Pacientes com história de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem
• Pacientes com angina pectoris instável ou descontrolada conhecida
• Pacientes com história conhecida de arritmias ventriculares graves e/ou não controladas
• Pacientes com intervalo QTc ≥450 ms ou com outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo)
• Pacientes tomando medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥5 meias-vidas antes da dosagem, ou a menos que os medicamentos possam ser monitorados adequadamente durante o estudo.
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa
• Pacientes com disfagia conhecida, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas, sintomáticas ou que requerem terapia para controlar os sintomas; ou qualquer radiação, cirurgia ou outra terapia, incluindo aquelas usadas para controlar os sintomas, dentro de 1 mês após a primeira dose
• Pacientes com glioma com evidência de hemorragia intracraniana ou intratumoral por ressonância magnética ou tomografia computadorizada