Effektiviteten af ​​en ny teknik -"IN-REC-SUR-E"- hos præmature nyfødte med RDS

EFFEKTIVITET AF EN NY TEKNIK -"IN-REC-SUR-E"- HOS PRETERMÆRNE NØONATER MED ÅNDEDRÆTSNØD SYNDROM UNDER IKKE-INVASIV VENTILATION: ET RANDOMISERET KONTROLLERET FORSØG

BAGGRUND Den indledende stabilisering af Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) og tilførsel af redningssurfactant kun når det er nødvendigt er mindst lige så gavnlig og muligvis foretrukket frem for standardterapien med intubation af alle spædbørn i risikozonen i fødestuen og efterfølgende støtte med mekanisk ventilation (2-4). Procentdelen af ​​CPAP-svigt hos nyfødte i 25-28 ugers svangerskab er 45 % (30/66) i australske erfaringer (5), højere end det rapporterede af Ammari et al. (25 %) (6) og ligner den rapporterede af De Jaegere et al. (50 %) (7) og i COIN-forsøget (46 %) (2). Som et potentielt alternativ er INSURE (INtubate, SURfactant, Extubate) tilgangen (8) meget attraktiv. For nylig har adskillige undersøgelser undersøgt effektiviteten af ​​sammenhængen mellem non-invasiv ventilation og overfladeaktivt stof, administreret ved forbigående intubation (INSURE), og viser, at det er effektivt til at forhindre behovet for mekanisk ventilation. Selvom den er gavnlig i klinisk praksis, kan INSURE-metoden ikke anvendes universelt på alle præmature nyfødte med respiratorisk distresssyndrom (RDS) og er mislykket i en bestemt del af denne population. Den for nylig rapporterede INSURE-fejlrate hos præmature spædbørn med forskellig gestationsalder varierer bredt fra 19 % til 69 % (10, 11). Desværre har ingen randomiserede kontrollerede forsøg direkte evalueret effekten af ​​INSURE hos ekstremt præmature nyfødte (

Studiedesign Dette vil være et ublindet multicenter randomiseret forsøg med IN-REC-SUR-E vs. IN-SUR-E hos spædbørn født ved 24+0-27+6 ugers svangerskab.

Prøvestørrelse Efterforskerne antog, at en rekrutteringsmanøvre (i HFOV-modalitet) før administration af overfladeaktive stoffer kunne reducere behovet for efterfølgende mekanisk ventilation i løbet af de første 72 timer af livet fra 50 % (2, 5, 7) til 30 %. Forskerne beregnede, at 103 nyfødte skal indskrives i hver gruppe for at påvise denne forskel som statistisk signifikant med 80 % effekt på 0,05-niveau.

Randomisering Spædbørn på hver enhed vil blive blokeret (1. blok: gestationsalder fra 24+0 til 25+6 uger; 2. blok: gestationsalder fra 26+0 til 27+6 uger) tilfældigt tildelt en behandlingsgruppe ved hjælp af automatisk genererede forseglede kuverter som vil blive udarbejdet på Policlinico A. Gemelli Hospital i Rom og derefter distribueret til deltagende centre. Permuteret blokrandomisering med 1:1 randomisering mellem de to arme vil blive brugt.

Blænding Undersøgelsen vil ikke blive blændet, og personalet, der udfører undersøgelsen, vil også tage sig af spædbørnene senere. Beslutningen om at starte mekanisk ventilation vil dog blive truffet af andre klinikere end efterforskerne, og desuden vil forældre, sygeplejersker involveret i patientbehandling og forskere, der vurderer undersøgelsens endepunkter, blive blindet for karakteren af ​​undersøgelsesbehandlingerne. For at minimere bias vil strenge kriterier og definitioner blive opretholdt under forsøget.

Ledelse i fødestuen Positivt tryk med en neonatal maske og et T-stykke system (Neopuff Infant Resuscitator, Fisher og Paykel, Auckland, New Zealand) vil blive brugt til at stabilisere nyfødte efter fødslen. Alle nyfødte vil modtage en (eller to) SLI-manøvrer (25 cmH2O i 10-15 sekunder) (14) og vil blive overført til Neonatal Intensive Care Unit (NICU) i nasal CPAP (6 cmH2O). Spædbørn vil starte mekanisk ventilation efter aftale med American Academy of Paediatrics retningslinjer for neonatal genoplivning (16). I sidstnævnte tilfælde vil babyerne blive udelukket fra undersøgelsen (se afsnittet om eksklusionskriterier, side 4).

Kriterier for CPAP-svigt På NICU vil nasal CPAP blive givet gennem nasale prongs/maske ved brug af standardmetoden for enkeltcenteret (ventilator, flowafhængigt system) med et starttryk på 6 til 7 cmH2O til alle spædbørn. CPAP-svigt er defineret, hvis de opfyldte et af følgende kriterier: FiO2 ≥ 0,30 på nasal CPAP (17) for at opretholde pulsoximetri (SpO2) 87-94 %(18) i mindst 30 minutter, medmindre der opstod hurtig klinisk forværring, defineret respiratorisk acidose som pCO2 > 65 mmHg (8,5 kPa) og pH < 7,20 på arteriel eller kapillær blodgasprøve, apnø defineret som >4 episoder med apnø i timen eller >2 episoder med apnø i timen, når ventilation med pose og maske vil være påkrævet.

HFOV rekrutteringsmanøvre Spædbørn i IN-REC-SUR-E gruppen vil gennemgå følgende tilgang: efter intubation vil HFOV blive leveret med respiratoren tilgængelig i hver NICU. Følgende indledende ventilatorindstilling vil blive anbefalet: Kontinuerligt Distending Pressure (CDP): 8cmH2O; Frekvens: 10-15 Hz; Delta P: 15 cmH2O eller Amplitude 30 % til sidst øget - brystet skal "synligt vibrerende" -; I:E 1:2. Delta P (eller amplitude) først og/eller frekvens vil efterfølgende blive justeret for at opnå et tidevandsvolumen (VT) på 1,5-2 ml/kg og/eller for at opretholde det transkutane partielle kuldioxidtryk (TcPCO2) mellem 40 og 60 mmHg (5,3 og 8,0 kPa). Spædbørnene vil blive udsat for en åben lungeventilationsstrategi, der sigter mod at rekruttere og stabilisere størstedelen af ​​kollapsede alveoler/sacculi, ved at bruge iltning som en indirekte parameter for lungevolumen. Optimal rekruttering er defineret som tilstrækkelig iltning ved anvendelse af en FiO2 på 0,25 eller mindre. Startende ved 8 cmH2O vil CDP øges trinvist (2 cmH2O hvert 2.-3. minut), så længe SpO2 forbedres. FiO2 reduceres trinvist, hvilket holder SpO2 inden for målområdet (87-94 %). Rekrutteringsproceduren vil blive stoppet, hvis iltningen ikke længere forbedres, eller hvis FiO2 er lig med eller mindre end 0,25. Den tilsvarende CDP vil blive kaldt åbningstrykket (CDPO). Dernæst reduceres CDP trinvist (1-2 cmH2O hvert 2.-3. minut), indtil SpO2 forringes (med mindst 2-3 point). Den tilsvarende CDP vil blive kaldt lukketrykket (CDPC). Efter en anden rekrutteringsmanøvre ved CDPO i 2 minutter, vil den optimale CDP (CDPOPT) blive sat 2 cmH2O over CDPC i mindst 3 minutter (19). Et røntgenbillede af thorax på dette tidspunkt anbefales.

Behandling af overfladeaktive stoffer

Spædbørn i IN-REC-SUR-E-armen vil gennemgå følgende tilgang: så hurtigt som muligt efter rekrutteringsmanøvren (ved CDPOPT) en dosis poraktant alfa (Curosurf [Chiesi Farmaceutici, Parma, Italien]) på 200 mg/kg vil blive administreret via et lukket administrationssystem i en-to alikvoter (1-2 minutter). Rørets position vil blive bekræftet ved auskultation. En midlertidig reduktion af frekvensen kan være nødvendig for at øge VT op til 2,5 ml/kg for at forbedre spredningen af ​​overfladeaktive stoffer.

Spædbørn i IN-SUR-E-armen vil gennemgå følgende fremgangsmåde: efter intubation vil en dosis poraktant alfa (Curosurf [Chiesi Farmaceutici, Parma, Italien]) på 200 mg/kg blive administreret via et lukket administrationssystem i én- to alikvoter (1-2 minutter). Rørets position vil blive bekræftet ved auskultation. Under administration af overfladeaktive stoffer vil spædbørn blive ventileret manuelt for at lette fordeling af overfladeaktive stoffer. Om nødvendigt vil mekanisk ventilation med et peak inspiratorisk tryk (PIP) på 20-22 cmH2O, et Positivt End-Expiratory Pressure (PEEP) på 5-6 cmH2O og en respirationsfrekvens på 30-40 vejrtrækninger/min efterfølgende startes for at opnå en VT på 4-6 ml/kg og/eller for at opretholde det transkutane partielle kuldioxidtryk (TcPCO2) mellem 40 og 60 mmHg (5,3 og 8,0 kPa).

Efter administration af overfladeaktivt stof vil babyerne i begge grupper blive ekstuberet inden for 30 minutter (hvis tilfredsstillende respiratorisk drift er til stede) og vil modtage nasal CPAP (6-8 cmH2O) (20). I tilfælde af utilstrækkelig respirationsdrift vil CDP (i babyer i IN-REC-SUR-E-armen) eller PIP (i IN-SUR-E-armen) blive reduceret, indtil spontan respiratorisk aktivitet er genoprettet. Fastholdelse af en FiO2 < 0,30 for at opnå SpO2-værdier i det ønskede område (87-94 %) vil fremkalde den eventuelle reduktion i niveauet af CPAP i de følgende dage. Beslutningen om, hvorvidt der skal påbegyndes Bi-level Positive Airway Pressure (BiPAP) eller nasal-intermitterende obligatorisk ventilation (N-IMV) for at forhindre behovet for re-intubation hos spædbørn i begge grupper, vil være op til den vagthavende neonatolog, og vil blive overvejet i den endelige analyse.

Spædbørn i begge grupper kan modtage en efterfølgende dosis overfladeaktivt stof (100 mg/kg poraktant alfa) ved hjælp af samme metode (INSURE eller INRECSURE), hvis de opfylder CPAP-fejlkriterierne igen i løbet af de følgende 12 til 24 timer.

Dataindsamling Alle indsamlede data kan hentes fra de kliniske journaler. De vil blive rapporteret i elektroniske datablade designet til denne undersøgelse.

Statistisk analyse Den primære effektivitetsanalyse vil blive udført på grundlag af intention-to-treat. Kliniske karakteristika for spædbørn i grupperne "IN-REC-SUR-E" og "IN-SUR-E" vil blive beskrevet ved hjælp af middelværdier og standardafvigelse, medianværdi og interval, eller rate og procent. Univariat statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af Student "t"-testen for parametriske kontinuerte variable, Wilcoxon rangsumtesten for ikke-parametriske kontinuerte variabler og Fishers eksakte test for kategoriske variable. A s

En foreløbig analyse er planlagt, når 50 spædbørn vil blive indskrevet i hver arm. Studietid: 1 år

KVALITETSKONTROL OG KVALITETSSIKRING PROCEDURER Overholdelse af protokol Overholdelse vil blive defineret som fuld overholdelse af protokol. Overholdelse af protokollen vil blive sikret ved en række procedurer som beskrevet nedenfor.

Opstilling af stedet Lokale hovedforskere er forpligtet til at deltage i forberedende møder, hvor detaljer om undersøgelsesprotokol, dataindsamling, "IN-REC-SUR-E" og "IN-SUR-E" procedurer vil blive diskuteret nøjagtigt. Alle centre vil modtage detaljeret skriftlig instruktion om webbaseret dataregistrering, og for at løse eventuelle vanskeligheder vil det være muligt at kontakte Clinical Trials Coordinating Center. Desuden er det blevet konstateret, at "IN-REC-SUR-E"-proceduren følges på samme måde i alle deltagende centre.