Efficacia di una nuova tecnica -"IN-REC-SUR-E"- nei neonati pretermine con RDS

EFFICACIA DI UNA NUOVA TECNICA -"IN-REC-SUR-E"- NEI NEONATI PRETERMINE CON SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO DURANTE VENTILAZIONE NON INVASIVA: UNA PROVA CONTROLLATA RANDOMIZZATA

BACKGROUND La stabilizzazione iniziale sulla pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) e la fornitura di surfattante di salvataggio solo quando necessario è almeno altrettanto vantaggiosa e molto probabilmente preferita rispetto alla terapia standard di intubazione di tutti i bambini a rischio nella sala parto e successivo supporto con ventilazione meccanica (2-4). La percentuale di fallimento della CPAP nei neonati di 25-28 settimane di gestazione è del 45% (30/66) nell'esperienza australiana (5), superiore a quella riportata da Ammari et al. (25 %) (6) e simile a quello riportato da De Jaegere et al. (50 %) (7) e nello studio COIN (46 %) (2). Come potenziale alternativa, l'approccio INSURE (INtubate, SURfactant, Extubate) (8) è molto interessante. Recentemente, diversi studi hanno indagato l'efficacia dell'associazione tra ventilazione non invasiva e surfattante, somministrato mediante intubazione transitoria (INSURE), dimostrando che è efficace nel prevenire la necessità di ventilazione meccanica. Sebbene utile nella pratica clinica, il metodo INSURE non può essere applicato universalmente a tutti i neonati pretermine con sindrome da distress respiratorio (RDS) e non ha successo in una particolare sezione di questa popolazione. Il tasso di fallimento INSURE recentemente riportato nei neonati prematuri di diversa età gestazionale varia ampiamente dal 19% al 69% (10, 11). Sfortunatamente, nessuno studio controllato randomizzato ha valutato direttamente l'efficacia di INSURE nei neonati estremamente prematuri (

Disegno dello studio Questo sarà uno studio randomizzato multicentrico non in cieco di IN-REC-SUR-E vs. IN-SUR-E nei bambini nati a 24+0-27+6 settimane di gestazione.

Dimensione del campione I ricercatori hanno ipotizzato che una manovra di reclutamento (in modalità HFOV) prima della somministrazione del surfattante potrebbe ridurre la necessità di successiva ventilazione meccanica durante le prime 72 ore di vita dal 50% (2, 5, 7) al 30%. I ricercatori hanno calcolato che 103 neonati devono essere arruolati in ciascun gruppo per rilevare questa differenza come statisticamente significativa con una potenza dell'80% a livello 0,05.

Randomizzazione I neonati di ciascuna unità saranno bloccati (1° blocco: età gestazionale da 24+0 a 25+6 settimane; 2° blocco: età gestazionale da 26+0 a 27+6 settimane) assegnati in modo casuale a un gruppo di trattamento utilizzando buste sigillate generate automaticamente che verrà preparato presso il Policlinico A. Gemelli di Roma e poi distribuito ai centri aderenti. Verrà utilizzata la randomizzazione a blocchi permutati con randomizzazione 1:1 tra i due bracci.

Accecamento Lo studio non sarà in cieco e anche il personale che esegue lo studio si prenderà cura dei bambini in seguito. Tuttavia, la decisione di avviare la ventilazione meccanica sarà presa da medici diversi dai ricercatori e, inoltre, i genitori, gli infermieri coinvolti nella cura del paziente e i ricercatori che valutano gli endpoint dello studio saranno all'oscuro della natura dei trattamenti dello studio. Per ridurre al minimo i pregiudizi, durante lo studio verranno mantenuti criteri e definizioni rigorosi.

Gestione in sala parto La pressione positiva con una maschera neonatale e un sistema a T (Neopuff Infant Resuscitator, Fisher and Paykel, Auckland, Nuova Zelanda) verrà utilizzata per stabilizzare i neonati dopo la nascita. Tutti i neonati riceveranno una (o due) manovre SLI (25 cmH2O per 10-15 secondi) (14) e saranno trasferiti all'Unità di Terapia Intensiva Neonatale (NICU) in CPAP nasale (6 cmH2O). I neonati inizieranno la ventilazione meccanica in accordo con le linee guida dell'American Academy of Pediatrics sulla rianimazione neonatale (16). In quest'ultimo caso i bambini saranno esclusi dallo studio (vedi sezione criteri di esclusione, pagina 4).

Criteri di fallimento della CPAP In terapia intensiva neonatale, la CPAP nasale verrà somministrata attraverso cannule nasali/maschera utilizzando il metodo standard del singolo centro (ventilatore, sistema dipendente dal flusso) con una pressione iniziale da 6 a 7 cmH2O, in tutti i neonati. Il fallimento della CPAP è definito se soddisfano uno dei seguenti criteri: FiO2 ≥ 0,30 alla CPAP nasale (17) per mantenere la pulsossimetria (SpO2) 87-94 %(18) per almeno 30 minuti a meno che non si verifichi un rapido deterioramento clinico, definita acidosi respiratoria come pCO2 > 65 mmHg (8,5 kPa) e pH < 7,20 su emogasanalisi arteriosa o capillare, apnea definita come >4 episodi di apnea all'ora o >2 episodi di apnea all'ora quando sarà richiesta la ventilazione con pallone e maschera.

Manovra di reclutamento dell'HFOV I neonati nel gruppo IN-REC-SUR-E saranno sottoposti al seguente approccio: dopo l'intubazione, l'HFOV verrà erogato con il ventilatore disponibile in ciascuna terapia intensiva neonatale. Verrà consigliata la seguente impostazione iniziale del ventilatore: Pressione continua distesa (CDP): 8 cmH2O; Frequenza: 10-15 Hz; Delta P: 15 cmH2O o Ampiezza 30% eventualmente aumentata - il torace deve essere "visibilmente vibrante"-; I:E 1:2. Delta P (o ampiezza) prima e/o la frequenza successivamente saranno regolati per raggiungere un volume corrente (VT) di 1,5-2 ml/kg e/o per mantenere la pressione parziale transcutanea di anidride carbonica (TcPCO2) tra 40 e 60 mmHg (5,3 e 8,0 kPa). I neonati saranno sottoposti a una strategia di ventilazione polmonare aperta volta a reclutare e stabilizzare la maggior parte degli alveoli/sacculi collassati, utilizzando l'ossigenazione come parametro indiretto per il volume polmonare. Il reclutamento ottimale è definito come un'adeguata ossigenazione utilizzando una FiO2 di 0,25 o inferiore. A partire da 8 cmH2O, la CDP verrà aumentata gradualmente (2 cmH2O ogni 2-3 minuti) finché la SpO2 migliora. La FiO2 verrà ridotta gradualmente, mantenendo la SpO2 all'interno dell'intervallo target (87-94 %). La procedura di reclutamento verrà interrotta se l'ossigenazione non migliora più o se la FiO2 è uguale o inferiore a 0,25. La corrispondente CDP sarà chiamata pressione di apertura (CDPO). Successivamente, la CDP verrà ridotta gradualmente (1-2 cmH2O ogni 2-3 minuti) fino a quando la SpO2 non si deteriora (di almeno 2-3 punti). Il CDP corrispondente sarà chiamato pressione di chiusura (CDPC). Dopo una seconda manovra di reclutamento al CDPO per 2 minuti, il CDP ottimale (CDPOPT) verrà impostato 2 cmH2O sopra il CDPC per almeno 3 minuti (19). A questo punto si consiglia una radiografia del torace.

Trattamento tensioattivo

I neonati nel braccio IN-REC-SUR-E saranno sottoposti al seguente approccio: appena possibile dopo la manovra di reclutamento (presso CDPOPT) una dose di poractant alfa (Curosurf [Chiesi Farmaceutici, Parma, Italia]) di 200 mg/kg sarà somministrato tramite un sistema di somministrazione chiuso in una-due aliquote (1-2 minuti). La posizione del tubo sarà confermata dall'auscultazione. Potrebbe essere necessaria una riduzione temporanea della frequenza per aumentare il VT fino a 2,5 ml/kg per migliorare la diffusione del tensioattivo.

I neonati nel braccio IN-SUR-E saranno sottoposti al seguente approccio: dopo l'intubazione, verrà somministrata una dose di poractant alfa (Curosurf [Chiesi Farmaceutici, Parma, Italia]) di 200 mg/kg tramite un sistema di somministrazione chiuso in un solo- due aliquote (1-2 minuti). La posizione del tubo sarà confermata dall'auscultazione. Durante la somministrazione del surfattante, i neonati saranno ventilati manualmente per facilitare la distribuzione del surfattante. Se necessario, verrà successivamente avviata la ventilazione meccanica con una pressione inspiratoria di picco (PIP) di 20-22 cmH2O, una pressione positiva di fine espirazione (PEEP) di 5-6 cmH2O e una frequenza respiratoria di 30-40 respiri/min per raggiungere un VT di 4-6 ml/kg e/o mantenere la pressione parziale di anidride carbonica transcutanea (TcPCO2) tra 40 e 60 mmHg (5,3 e 8,0 kPa).

Dopo la somministrazione del surfattante, i bambini di entrambi i gruppi saranno estubati entro 30 minuti (se è presente un drive respiratorio soddisfacente) e riceveranno CPAP nasale (6-8 cmH2O) (20). In caso di drive respiratorio insufficiente, la CDP (nei neonati del braccio IN-REC-SUR-E) o la PIP (nel braccio IN-SUR-E) sarà ridotta fino al ripristino dell'attività respiratoria spontanea. Il mantenimento di una FiO2 < 0,30 per ottenere valori di SpO2 nell'intervallo desiderato (87-94%) guiderà l'eventuale riduzione del livello di CPAP nei giorni successivi. La decisione se iniziare la pressione positiva delle vie aeree a due livelli (BiPAP) o la ventilazione nasale-intermittente obbligatoria (N-IMV) per prevenire la necessità di reintubazione nei neonati di entrambi i gruppi spetterà al neonatologo di turno, e sarà considerata in ultima analisi.

I neonati di entrambi i gruppi possono ricevere una dose successiva di surfattante (100 mg/kg di poractant alfa) utilizzando lo stesso metodo (INSURE o INRECSURE) se soddisfano nuovamente i criteri di fallimento della CPAP durante le successive 12-24 ore.

Raccolta dati Tutti i dati raccolti possono essere ricavati dalle cartelle cliniche. Saranno riportati in fogli dati elettronici progettati per questo studio.

Analisi statistica L'analisi di efficacia primaria sarà condotta sulla base dell'intenzione di trattare. Le caratteristiche cliniche dei neonati nei gruppi "IN-REC-SUR-E" e "IN-SUR-E" saranno descritte utilizzando valori medi e deviazione standard, valore mediano e range, o frequenza e percentuale. L'analisi statistica univariata sarà eseguita utilizzando il test "t" di Student per variabili continue parametriche, il test Wilcoxon rank-sum per variabili continue non parametriche e il test esatto di Fisher per variabili categoriche. A pag

È prevista un'analisi ad interim quando saranno arruolati 50 neonati in ciascun braccio. Durata dello studio: 1 anno

PROCEDURE DI CONTROLLO DELLA QUALITÀ E ASSICURAZIONE DELLA QUALITÀ Conformità al protocollo La conformità sarà definita come piena aderenza al protocollo. Il rispetto del protocollo sarà garantito da una serie di procedure descritte di seguito.

Allestimento del sito I ricercatori principali locali sono tenuti a partecipare alle riunioni preparatorie in cui saranno accuratamente discussi i dettagli del protocollo dello studio, la raccolta dei dati, le procedure "IN-REC-SUR-E" e "IN-SUR-E". Tutti i centri riceveranno istruzioni scritte dettagliate sulla registrazione dei dati via web e, per risolvere eventuali difficoltà, sarà possibile contattare il Centro di coordinamento delle sperimentazioni cliniche. Inoltre, è stato accertato che la procedura "IN-REC-SUR-E" è seguita in modo simile in tutti i centri partecipanti.