Eficacia de una nueva técnica -"IN-REC-SUR-E"- en recién nacidos prematuros con SDR

EFICACIA DE UNA NUEVA TÉCNICA -"IN-REC-SUR-E"- EN NEONATOS PREMATUROS CON SÍNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA DURANTE VENTILACIÓN NO INVASIVA: UN ENSAYO CONTROLADO ALEATORIZADO

ANTECEDENTES La estabilización inicial con Presión Positiva Continua en las Vías Aéreas (CPAP) y la provisión de surfactante de rescate solo cuando sea necesario es al menos tan beneficiosa y muy posiblemente preferible a la terapia estándar de intubación de todos los bebés en riesgo en la sala de partos y el apoyo posterior con ventilación mecánica. (2-4). El porcentaje de fracaso de la CPAP en los recién nacidos de 25-28 semanas de gestación es del 45 % (30/66) en la experiencia australiana (5), superior al informado por Ammari et al. (25 %) (6) y similar a lo informado por De Jaegere et al. (50 %) (7) y en el ensayo COIN (46 %) (2). Como alternativa potencial, el enfoque INSURE (INtubar, SURfactar, Extubar) (8) es muy atractivo. Recientemente, varios estudios han investigado la efectividad de la asociación entre ventilación no invasiva y surfactante, administrado por intubación transitoria (INSURE), demostrando que es eficaz en la prevención de la necesidad de ventilación mecánica. Aunque beneficioso en la práctica clínica, el método INSURE no se puede aplicar universalmente a todos los recién nacidos prematuros con síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y no tiene éxito en una sección particular de esta población. La tasa de fallas de INSURE informada recientemente en bebés prematuros de diferentes edades gestacionales oscila ampliamente entre el 19 % y el 69 % (10, 11). Desafortunadamente, ningún ensayo controlado aleatorio ha evaluado directamente la eficacia de INSURE en recién nacidos extremadamente prematuros (

Diseño del estudio Este será un ensayo aleatorizado multicéntrico no ciego de IN-REC-SUR-E versus IN-SUR-E en bebés nacidos entre 24+0-27+6 semanas de gestación.

Tamaño de la muestra Los investigadores plantearon la hipótesis de que una maniobra de reclutamiento (en modalidad VAFO) antes de la administración de surfactante podría disminuir la necesidad de ventilación mecánica posterior durante las primeras 72 horas de vida del 50 % (2, 5, 7) al 30 %. Los investigadores calcularon que se deben inscribir 103 recién nacidos en cada grupo para detectar esta diferencia como estadísticamente significativa con un poder del 80 % a un nivel de 0,05.

Aleatorización Los bebés en cada unidad serán en bloque (1er bloque: edad gestacional de 24+0 a 25+6 semanas; 2do bloque: edad gestacional de 26+0 a 27+6 semanas) asignados al azar a un grupo de tratamiento usando sobres sellados generados automáticamente que se preparará en el Hospital Policlínico A. Gemelli de Roma y luego se distribuirá a los centros participantes. Se utilizará la aleatorización de bloques permutados con aleatorización 1:1 entre los dos brazos.

Cegamiento El estudio no será cegado y el personal que realiza el estudio también cuidará a los bebés más adelante. Sin embargo, la decisión de iniciar la ventilación mecánica la tomarán médicos que no sean los investigadores y, además, los padres, las enfermeras involucradas en el cuidado del paciente y los investigadores que evalúan los criterios de valoración del estudio no conocerán la naturaleza de los tratamientos del estudio. Para minimizar el sesgo, se mantendrán criterios y definiciones estrictos durante el ensayo.

Manejo en la sala de partos Se utilizará presión positiva con una máscara neonatal y un sistema de pieza en T (Neopuff Infant Resuscitator, Fisher and Paykel, Auckland, Nueva Zelanda) para estabilizar a los recién nacidos después del nacimiento. Todos los neonatos recibirán una (o dos) maniobras SLI (25 cmH2O durante 10-15 segundos) (14) y serán trasladados a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) en CPAP nasal (6 cmH2O). Los bebés comenzarán la ventilación mecánica de acuerdo con las pautas de la Academia Estadounidense de Pediatría sobre reanimación neonatal (16). En este último caso, los bebés serán excluidos del estudio (ver la sección de criterios de exclusión, página 4).

Criterios de falla de CPAP En la UCIN, se administrará CPAP nasal a través de cánulas nasales/mascarilla utilizando el método estándar del centro único (ventilador, sistema dependiente del flujo) con una presión inicial de 6 a 7 cmH2O, en todos los lactantes. Se define fallo de CPAP si cumplen alguno de los siguientes criterios: FiO2 ≥ 0,30 en CPAP nasal (17) para mantener la pulsioximetría (SpO2) 87-94 %(18) durante al menos 30 minutos salvo que se produzca un rápido deterioro clínico, definida acidosis respiratoria como pCO2 > 65 mmHg (8,5 kPa) y pH < 7,20 en una muestra de gases en sangre arterial o capilar, apnea definida como > 4 episodios de apnea por hora o > 2 episodios de apnea por hora cuando se requiera ventilación con bolsa y mascarilla.

Maniobra de reclutamiento de VOAF Los bebés del grupo IN-REC-SUR-E se someterán al siguiente enfoque: después de la intubación, se administrará VOAF con el ventilador disponible en cada UCIN. Se recomendará la siguiente configuración inicial del ventilador: Presión de distensión continua (CDP): 8 cmH2O; Frecuencia: 10-15 Hz; Delta P: 15 cmH2O o Amplitud 30 % eventualmente aumentada - el tórax estará "visiblemente vibrando" -; 1:E 1:2. Se ajustará Delta P (o amplitud) primero y/o frecuencia posteriormente para conseguir un Volumen Tidal (VT) de 1,5-2 ml/kg y/o mantener la presión parcial transcutánea de dióxido de carbono (TcPCO2) entre 40 y 60 mmHg (5,3 y 8,0 kPa). Los bebés estarán sujetos a una estrategia de ventilación pulmonar abierta con el objetivo de reclutar y estabilizar la mayoría de los alvéolos/sáculos colapsados, utilizando la oxigenación como un parámetro indirecto para el volumen pulmonar. El reclutamiento óptimo se define como una oxigenación adecuada utilizando una FiO2 de 0,25 o menos. A partir de 8 cmH2O, la CDP aumentará gradualmente (2 cmH2O cada 2-3 minutos) siempre que mejore la SpO2. La FiO2 se reducirá gradualmente, manteniendo la SpO2 dentro del rango objetivo (87-94 %). El procedimiento de reclutamiento se detendrá si la oxigenación ya no mejora o si la FiO2 es igual o inferior a 0,25. La CDP correspondiente se denominará presión de apertura (CDPO). A continuación, la CDP se reducirá gradualmente (1-2 cmH2O cada 2-3 minutos) hasta que la SpO2 se deteriore (de al menos 2-3 puntos). La CDP correspondiente se denominará presión de cierre (CDPC). Después de una segunda maniobra de reclutamiento en CDPO durante 2 minutos, la CDP óptima (CDPOPT) se establecerá 2 cmH2O por encima de la CDPC durante al menos 3 minutos (19). Se recomienda una radiografía de tórax en este punto.

Tratamiento de surfactante

Los lactantes del brazo IN-REC-SUR-E se someterán al siguiente enfoque: tan pronto como sea posible después de la maniobra de reclutamiento (en CDPOPT) una dosis de poractant alfa (Curosurf [Chiesi Farmaceutici, Parma, Italia]) de 200 mg/kg se administrará a través de un sistema de administración cerrado en una o dos alícuotas (1-2 minutos). La posición del tubo se confirmará mediante auscultación. Puede ser necesaria una reducción temporal de la frecuencia para aumentar el VT hasta 2,5 ml/kg para mejorar la dispersión del surfactante.

Los lactantes del grupo IN-SUR-E se someterán al siguiente enfoque: después de la intubación, se administrará una dosis de poractant alfa (Curosurf [Chiesi Farmaceutici, Parma, Italia]) de 200 mg/kg a través de un sistema de administración cerrado en un solo paso. dos alícuotas (1-2 minutos). La posición del tubo se confirmará mediante auscultación. Durante la administración de surfactante, se ventilará manualmente a los bebés para facilitar la distribución del surfactante. Si es necesario, posteriormente se iniciará ventilación mecánica con una presión inspiratoria máxima (PIP) de 20-22 cmH2O, una Presión Espiratoria Final Positiva (PEEP) de 5-6 cmH2O y una frecuencia respiratoria de 30-40 respiraciones/min para conseguir un VT de 4-6 ml/kg y/o mantener la presión parcial de dióxido de carbono transcutánea (TcPCO2) entre 40 y 60 mmHg (5,3 y 8,0 kPa).

Después de la administración de surfactante, los bebés de ambos grupos serán extubados dentro de los 30 minutos (si existe un impulso respiratorio satisfactorio) y recibirán CPAP nasal (6-8 cmH2O) (20). En caso de impulso respiratorio insuficiente, se reducirá la CDP (en los bebés del brazo IN-REC-SUR-E) o PIP (en el brazo IN-SUR-E) hasta que se restablezca la actividad respiratoria espontánea. Mantener una FiO2 < 0,30 para obtener valores de SpO2 en el rango deseado (87-94 %) impulsará la eventual reducción del nivel de CPAP en los días siguientes. La decisión de iniciar la Presión Positiva Binivel en las Vías Aéreas (BiPAP) o la Ventilación Obligatoria Intermitente Nasal (N-IMV) para evitar la necesidad de reintubación en los lactantes de ambos grupos será del neonatólogo de turno, y serán considerados en el análisis final.

Los lactantes de ambos grupos pueden recibir una dosis posterior de surfactante (100 mg/kg de poractant alfa) por el mismo método (INSURE o INRECSURE) si vuelven a cumplir los criterios de fallo de CPAP durante las siguientes 12 a 24 horas.

Recogida de datos Todos los datos recogidos se pueden obtener de la historia clínica. Se reportarán en hojas de datos electrónicas diseñadas para este estudio.

Análisis estadístico El análisis de eficacia principal se realizará por intención de tratar. Las características clínicas de los lactantes de los grupos "IN-REC-SUR-E" e "IN-SUR-E" se describirán utilizando valores medios y desviación estándar, valor mediano y rango, o tasa y porcentaje. El análisis estadístico univariado se realizará utilizando la prueba "t" de Student para variables continuas paramétricas, la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para variables continuas no paramétricas y la prueba exacta de Fisher para variables categóricas. una pag

Se planea un análisis intermedio cuando se inscriban 50 bebés en cada brazo. Duración del estudio: 1 año

PROCEDIMIENTOS DE CONTROL DE CALIDAD Y GARANTÍA DE CALIDAD Cumplimiento del protocolo El cumplimiento se definirá como el pleno cumplimiento del protocolo. El cumplimiento del protocolo se garantizará mediante una serie de procedimientos que se describen a continuación.

Configuración del sitio Se requiere que los investigadores principales locales participen en las reuniones preparatorias en las que se discutirán con precisión los detalles del protocolo del estudio, la recopilación de datos y los procedimientos "IN-REC-SUR-E" e "IN-SUR-E". Todos los centros recibirán instrucciones detalladas por escrito sobre el registro de datos en la web y, para solucionar posibles dificultades, se podrá contactar con el Centro Coordinador de Ensayos Clínicos. Además, se ha comprobado que el procedimiento "IN-REC-SUR-E" se sigue de forma similar en todos los centros participantes.