Skuteczność nowej techniki — „IN-REC-SUR-E” — u wcześniaków z RDS

SKUTECZNOŚĆ NOWEJ TECHNIKI — „IN-REC-SUR-E” — U WCZEŚNIEJSZYCH NOWORODKÓW Z ZESPOŁEM USTERKI ODDECHOWEJ PODCZAS WENTYLACJI NIEINWAZYJNEJ: BADANIE KONTROLOWANE Z RANDOMIZACJĄ

WPROWADZENIE Początkowa stabilizacja metodą ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP) i podawanie ratunkowego środka powierzchniowo czynnego tylko wtedy, gdy jest to konieczne, jest co najmniej tak samo korzystne i prawdopodobnie preferowane w porównaniu ze standardową terapią polegającą na intubacji wszystkich zagrożonych niemowląt na sali porodowej, a następnie wspomaganiu wentylacją mechaniczną (2-4). Odsetek niepowodzeń CPAP u noworodków w 25-28 tygodniu ciąży wynosi 45% (30/66) w doświadczeniach australijskich (5) i jest wyższy niż podają Ammari i in. (25 %) (6) i podobny do opisanego przez De Jaegere et al. (50 %) (7) oraz w badaniu COIN (46 %) (2). Jako potencjalna alternatywa podejście INSURE (INtubate, SURfactant, Extubate) (8) jest bardzo atrakcyjne. Niedawno w kilku badaniach oceniano skuteczność związku między wentylacją nieinwazyjną a środkiem powierzchniowo czynnym, podawanym przez przejściową intubację (INSURE), wykazując, że jest to skuteczne w zapobieganiu potrzebie wentylacji mechanicznej. Chociaż metoda INSURE jest korzystna w praktyce klinicznej, nie może być powszechnie stosowana u wszystkich wcześniaków z zespołem zaburzeń oddychania (RDS) i jest nieskuteczna w określonej części tej populacji. Odsetek niepowodzeń INSURE ostatnio zgłoszonych u wcześniaków w różnym wieku ciążowym waha się w szerokim zakresie od 19% do 69% (10, 11). Niestety żadne kontrolowane badania z randomizacją nie oceniały bezpośrednio skuteczności INSURE u skrajnie wcześniaków (

Projekt badania Będzie to niezaślepione, wieloośrodkowe, randomizowane badanie porównujące IN-REC-SUR-E z IN-SUR-E u niemowląt urodzonych w 24+0-27+6 tygodniu ciąży.

Wielkość próby Badacze postawili hipotezę, że manewr rekrutacyjny (w trybie HFOV) przed podaniem środka powierzchniowo czynnego może zmniejszyć potrzebę późniejszej wentylacji mechanicznej w ciągu pierwszych 72 godzin życia z 50% (2, 5, 7) do 30%. Badacze obliczyli, że w każdej grupie należy uwzględnić 103 noworodki, aby wykryć tę różnicę jako istotną statystycznie z mocą 80% na poziomie 0,05.

Randomizacja Niemowlęta na każdym oddziale będą blokowane (1. blok: wiek ciążowy od 24+0 do 25+6 tygodni; 2. blok: wiek ciążowy od 26+0 do 27+6 tygodni) losowo przydzielane do grupy terapeutycznej przy użyciu automatycznie generowanych zapieczętowanych kopert które zostaną przygotowane w szpitalu Policlinico A. Gemelli w Rzymie, a następnie rozesłane do uczestniczących ośrodków. Stosowana będzie permutowana randomizacja bloków z randomizacją 1:1 między dwoma ramionami.

Zaślepienie Badanie nie zostanie zaślepione, a personel przeprowadzający badanie zajmie się także później niemowlętami. Jednak decyzja o rozpoczęciu wentylacji mechanicznej zostanie podjęta przez klinicystów innych niż badacze, a ponadto rodzice, pielęgniarki zaangażowane w opiekę nad pacjentem i badacze oceniający punkty końcowe badania będą ślepi na charakter badanych terapii. Aby zminimalizować stronniczość, podczas badania zostaną utrzymane ścisłe kryteria i definicje.

Postępowanie na sali porodowej Do stabilizacji noworodków po urodzeniu zostanie zastosowane dodatnie ciśnienie z maską noworodkową i systemem z łącznikiem T (Neopuff Infant Resuscitator, Fisher and Paykel, Auckland, Nowa Zelandia). Wszystkie noworodki otrzymają jeden (lub dwa) manewry SLI (25 cmH2O przez 10-15 sekund) (14) i zostaną przeniesione na Oddział Intensywnej Terapii Noworodków (NICU) w nosowym CPAP (6 cmH2O). Niemowlęta rozpoczną wentylację mechaniczną zgodnie z wytycznymi Amerykańskiej Akademii Pediatrii dotyczącymi resuscytacji noworodków (16). W tym ostatnim przypadku niemowlęta zostaną wykluczone z badania (patrz rozdział dotyczący kryteriów wykluczenia, strona 4).

Kryteria niepowodzenia CPAP Na OIOM-ie, nosowy CPAP będzie podawany przez końcówki nosowe/maskę przy użyciu standardowej metody pojedynczego ośrodka (respirator, system zależny od przepływu) z początkowym ciśnieniem od 6 do 7 cmH2O, u wszystkich niemowląt. Niepowodzenie CPAP definiuje się, jeśli spełniają one którekolwiek z poniższych kryteriów: FiO2 ≥ 0,30 w nosowej CPAP (17) w celu utrzymania pulsoksymetrii (SpO2) 87-94% (18) przez co najmniej 30 minut, chyba że nastąpiło gwałtowne pogorszenie stanu klinicznego, zdefiniowana kwasica oddechowa jako pCO2 > 65 mmHg (8,5 kPa) i pH < 7,20 w gazometrii krwi tętniczej lub włośniczkowej, bezdech definiowany jako > 4 epizody bezdechu na godzinę lub > 2 epizody bezdechu na godzinę, gdy wymagana będzie wentylacja workiem i maską.

Manewr rekrutacji HFOV Niemowlęta z grupy IN-REC-SUR-E zostaną poddane następującemu podejściu: po intubacji HFOV zostanie dostarczone z respiratorem dostępnym na każdym OIOM-ie. Zalecane będzie następujące początkowe ustawienie respiratora: Ciągłe ciśnienie rozprężające (CDP): 8 cmH2O; Częstotliwość: 10-15 Hz; Delta P: 15 cmH2O lub amplituda 30% ostatecznie zwiększona – klatka piersiowa „widocznie wibruje”-; JA:E 1:2. Delta P (lub amplituda) najpierw i/lub częstotliwość zostaną dostosowane w celu osiągnięcia objętości oddechowej (VT) 1,5-2 ml/kg i/lub utrzymania przezskórnego parcjalnego ciśnienia dwutlenku węgla (TcPCO2) między 40 a 60 mm Hg (5,3 i 8,0 kPa). Niemowlęta zostaną poddane strategii otwartej wentylacji płuc, mającej na celu rekrutację i stabilizację większości zapadniętych pęcherzyków/sacculi, z wykorzystaniem utlenowania jako pośredniego parametru objętości płuc. Optymalna rekrutacja jest zdefiniowana jako odpowiednie natlenienie przy użyciu FiO2 0,25 lub mniej. Począwszy od 8 cmH2O, CDP będzie stopniowo zwiększane (2 cmH2O co 2-3 minuty), dopóki SpO2 będzie się poprawiać. FiO2 będzie stopniowo zmniejszane, utrzymując SpO2 w docelowym zakresie (87-94 %). Procedura rekrutacji zostanie zatrzymana, jeśli natlenienie przestanie się poprawiać lub jeśli FiO2 będzie równe lub mniejsze niż 0,25. Odpowiednie CDP będzie nazywane ciśnieniem otwarcia (CDPO). Następnie CDP będzie stopniowo zmniejszane (1-2 cmH2O co 2-3 minuty) aż do pogorszenia SpO2 (o co najmniej 2-3 punkty). Odpowiednie CDP będzie nazywane ciśnieniem zamknięcia (CDPC). Po drugim manewrze rekrutacji w CDPO przez 2 minuty, optymalna CDP (CDPOPT) zostanie ustawiona 2 cmH2O powyżej CDPC na co najmniej 3 minuty (19). W tym momencie wskazane jest wykonanie zdjęcia RTG klatki piersiowej.

Leczenie środkami powierzchniowo czynnymi

Niemowlęta w ramieniu IN-REC-SUR-E zostaną poddane następującemu podejściu: jak najszybciej po manewrze rekrutacyjnym (w CDPOPT) dawka poractantu alfa (Curosurf [Chiesi Farmaceutici, Parma, Włochy]) wynosząca 200 mg/kg będzie podawany za pomocą zamkniętego systemu podawania w jednej-dwóch porcjach (1-2 minuty). Pozycja rurki zostanie potwierdzona przez osłuchiwanie. Tymczasowe zmniejszenie częstotliwości może być konieczne, aby zwiększyć VT do 2,5 ml/kg w celu poprawy rozprowadzania środka powierzchniowo czynnego.

Niemowlęta w ramieniu IN-SUR-E zostaną poddane następującemu zabiegowi: po intubacji dawka poractantu alfa (Curosurf [Chiesi Farmaceutici, Parma, Włochy]) 200 mg/kg mc. dwie porcje (1-2 minuty). Pozycja rurki zostanie potwierdzona przez osłuchiwanie. Podczas podawania środka powierzchniowo czynnego niemowlęta będą wentylowane ręcznie, aby ułatwić dystrybucję środka powierzchniowo czynnego. Jeśli to konieczne, zostanie następnie uruchomiona wentylacja mechaniczna ze szczytowym ciśnieniem wdechowym (PIP) 20-22 cmH2O, dodatnim ciśnieniem końcowo-wydechowym (PEEP) 5-6 cmH2O i częstością oddechów 30-40 oddechów/min, aby osiągnąć VT 4-6 ml/kg i/lub utrzymanie przezskórnego parcjalnego ciśnienia dwutlenku węgla (TcPCO2) między 40 a 60 mmHg (5,3 a 8,0 kPa).

Po podaniu środka powierzchniowo czynnego dzieci z obu grup zostaną ekstubowane w ciągu 30 minut (jeśli obecny jest zadowalający napęd oddechowy) i otrzymają donosowy aparat CPAP (6-8 cmH2O) (20). W przypadku niedostatecznego napędu oddechowego CDP (u noworodków z grupy IN-REC-SUR-E) lub PIP (w grupie IN-SUR-E) ulegnie zmniejszeniu do czasu przywrócenia spontanicznej czynności oddechowej. Utrzymanie FiO2 < 0,30 w celu uzyskania wartości SpO2 w pożądanym zakresie (87-94%) spowoduje ostateczne obniżenie poziomu CPAP w kolejnych dniach. Decyzja o rozpoczęciu dwupoziomowego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (BiPAP) lub przerywanej wentylacji przez nos (N-IMV) w celu zapobieżenia konieczności ponownej intubacji niemowląt z obu grup będzie należeć do dyżurującego neonatologa, oraz zostaną uwzględnione w ostatecznej analizie.

Niemowlęta z obu grup mogą otrzymać kolejną dawkę środka powierzchniowo czynnego (100 mg/kg poraktantu alfa) przy użyciu tej samej metody (UBEZPIECZONE lub NIEWYKONANE), jeśli ponownie spełnią kryteria niepowodzenia CPAP w ciągu następnych 12 do 24 godzin.

Gromadzenie danych Wszystkie zebrane dane można uzyskać z dokumentacji klinicznej. Zostaną one przedstawione w elektronicznych arkuszach danych przeznaczonych do tego badania.

Analiza statystyczna Podstawowa analiza skuteczności zostanie przeprowadzona na podstawie zamiaru leczenia. Charakterystyka kliniczna niemowląt w grupach „IN-REC-SUR-E” i „IN-SUR-E” zostanie opisana przy użyciu wartości średnich i odchylenia standardowego, wartości mediany i zakresu lub wskaźnika i procentu. Jednoczynnikowa analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu testu „t” Studenta dla parametrycznych zmiennych ciągłych, testu sumy rang Wilcoxona dla nieparametrycznych zmiennych ciągłych oraz dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategorycznych. str

Analiza tymczasowa jest planowana, gdy do każdego ramienia zostanie włączonych 50 niemowląt. Czas trwania studiów: 1 rok

PROCEDURY KONTROLI I ZAPEWNIENIA JAKOŚCI Zgodność z protokołem Zgodność będzie zdefiniowana jako pełne przestrzeganie protokołu. Zgodność z protokołem zapewni szereg procedur opisanych poniżej.

Konfiguracja ośrodka Lokalni główni badacze są zobowiązani do udziału w spotkaniach przygotowawczych, podczas których zostaną dokładnie omówione szczegóły protokołu badania, gromadzenia danych, procedur „IN-REC-SUR-E” i „IN-SUR-E”. Wszystkie ośrodki otrzymają szczegółową pisemną instrukcję dotyczącą rejestracji danych przez Internet, aw celu rozwiązania ewentualnych trudności będzie możliwość kontaktu z Centrum Koordynacji Badań Klinicznych. Ponadto stwierdzono, że procedura „IN-REC-SUR-E” jest realizowana w podobny sposób we wszystkich uczestniczących ośrodkach.