Wirksamkeit einer neuen Technik – „IN-REC-SUR-E“ – bei Frühgeborenen mit RDS

WIRKSAMKEIT EINER NEUEN TECHNIK – „IN-REC-SUR-E“ – BEI FRÜHGEBURTEN NEUGEBORENEN MIT ATEMNOTSSYNDROM WÄHREND NICHT-INVASIVER BEATMUNG: EINE RANDOMISIERTE KONTROLLIERTE STUDIE

HINTERGRUND Die initiale Stabilisierung auf Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) und die Versorgung mit Rescue-Surfactant nur bei Bedarf ist der Standardtherapie der Intubation aller Risikokinder im Kreißsaal und anschließender Unterstützung durch mechanische Beatmung mindestens ebenso förderlich und möglicherweise vorzuziehen (2-4). Der Prozentsatz des CPAP-Versagens bei Neugeborenen in der 25. bis 28. Schwangerschaftswoche beträgt 45 % (30/66) in der australischen Erfahrung (5) und ist damit höher als der von Ammari et al. (25 %) (6) und ähnlich dem von De Jaegere et al. (50 %) (7) und in der COIN-Studie (46 %) (2). Als mögliche Alternative ist der INSURE (INtubate, SUrfactant, Extubate)-Ansatz (8) sehr attraktiv. Kürzlich haben mehrere Studien die Wirksamkeit des Zusammenhangs zwischen nicht-invasiver Beatmung und Surfactant, verabreicht durch transiente Intubation (INSURE), untersucht und gezeigt, dass es wirksam ist, um die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung zu verhindern. Obwohl die INSURE-Methode in der klinischen Praxis vorteilhaft ist, kann sie nicht universell auf alle Frühgeborenen mit Atemnotsyndrom (RDS) angewendet werden und ist in einem bestimmten Teil dieser Population nicht erfolgreich. Die kürzlich berichtete INSURE-Versagensrate bei Frühgeborenen unterschiedlichen Gestationsalters reicht weit von 19 % bis 69 % (10, 11). Leider haben keine randomisierten kontrollierten Studien die Wirksamkeit von INSURE bei extrem frühgeborenen Neugeborenen direkt untersucht (

Studiendesign Dies wird eine unverblindete, multizentrische, randomisierte Studie zu IN-REC-SUR-E vs. IN-SUR-E bei Säuglingen sein, die in der Schwangerschaftswoche 24 + 0 bis 27 + 6 geboren wurden.

Stichprobengröße Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass ein Rekrutierungsmanöver (in der HFOV-Modalität) vor der Verabreichung von Surfactant die Notwendigkeit einer anschließenden mechanischen Beatmung während der ersten 72 Lebensstunden von 50 % (2, 5, 7) auf 30 % verringern könnte. Die Forscher berechneten, dass 103 Neugeborene in jede Gruppe aufgenommen werden müssten, um diesen Unterschied als statistisch signifikant mit einer Aussagekraft von 80 % auf einem Niveau von 0,05 nachzuweisen.

Randomisierung Säuglinge auf jeder Station werden in Blöcken (1. Block: Gestationsalter von 24+0 bis 25+6 Wochen; 2. Block: Gestationsalter von 26+0 bis 27+6 Wochen) nach dem Zufallsprinzip einer Behandlungsgruppe unter Verwendung automatisch generierter versiegelter Umschläge zugewiesen die im Policlinico A. Gemelli Hospital in Rom vorbereitet und dann an die teilnehmenden Zentren verteilt werden. Es wird eine permutierte Block-Randomisierung mit einer 1:1-Randomisierung zwischen den beiden Armen verwendet.

Verblindung Die Studie wird nicht verblindet, und das Personal, das die Studie durchführt, wird sich auch später um die Säuglinge kümmern. Die Entscheidung, mit der mechanischen Beatmung zu beginnen, wird jedoch von anderen Klinikern als den Prüfärzten getroffen, und darüber hinaus werden Eltern, an der Patientenversorgung beteiligte Krankenschwestern und Forscher, die die Studienendpunkte bewerten, gegenüber der Art der Studienbehandlungen verblindet sein. Um Verzerrungen zu minimieren, werden während der Studie strenge Kriterien und Definitionen eingehalten.

Behandlung im Kreißsaal Überdruck mit einer Neonatenmaske und einem T-Stück-System (Neopuff Infant Resuscitator, Fisher and Paykel, Auckland, Neuseeland) wird verwendet, um Neugeborene nach der Geburt zu stabilisieren. Alle Neugeborenen erhalten ein (oder zwei) SLI-Manöver (25 cmH2O für 10-15 Sekunden) (14) und werden mit nasalem CPAP (6 cmH2O) auf die Neugeborenen-Intensivstation (NICU) verlegt. Säuglinge beginnen mit der mechanischen Beatmung in Übereinstimmung mit den Richtlinien der American Academy of Paediatrics zur Wiederbelebung von Neugeborenen (16). In letzterem Fall werden die Babys von der Studie ausgeschlossen (siehe Abschnitt Ausschlusskriterien, Seite 4).

CPAP-Versagenskriterien Auf der Neugeborenen-Intensivstation wird nasales CPAP bei allen Säuglingen über Nasenprongs/Maske unter Verwendung der Standardmethode des einzelnen Zentrums (Beatmungsgerät, durchflussabhängiges System) mit einem Anfangsdruck von 6 bis 7 cmH2O verabreicht. CPAP-Versagen wird definiert, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: FiO2 ≥ 0,30 bei nasalem CPAP (17), um die Pulsoximetrie (SpO2) 87-94 % (18) für mindestens 30 Minuten aufrechtzuerhalten, es sei denn, es trat eine rasche klinische Verschlechterung auf, respiratorische Azidose definiert B. pCO2 > 65 mmHg (8,5 kPa) und pH < 7,20 bei arterieller oder kapillärer Blutgasprobe, Apnoe definiert als >4 Apnoe-Episoden pro Stunde oder >2 Apnoe-Episoden pro Stunde, wenn eine Beatmung mit Beutel und Maske erforderlich ist.

HFOV-Rekrutierungsmanöver Säuglinge in der IN-REC-SUR-E-Gruppe werden dem folgenden Ansatz unterzogen: Nach der Intubation wird HFOV mit dem auf jeder NICU verfügbaren Beatmungsgerät verabreicht. Die folgende Anfangseinstellung des Beatmungsgeräts wird empfohlen: Kontinuierlicher Ausdehnungsdruck (CDP): 8 cmH2O; Frequenz: 10-15 Hz; Delta P: 15 cmH2O oder Amplitude 30 % eventuell erhöht - Brust "vibriert sichtbar" -; I:E 1:2. Zunächst wird Delta P (oder Amplitude) und/oder die Frequenz anschließend angepasst, um ein Atemzugvolumen (VT) von 1,5-2 ml/kg zu erreichen und/oder den transkutanen Kohlendioxid-Partialdruck (TcPCO2) zwischen 40 und 60 zu halten mmHg (5,3 und 8,0 kPa). Die Säuglinge werden einer Beatmungsstrategie mit offener Lunge unterzogen, die darauf abzielt, die Mehrheit der kollabierten Alveolen/Säcke zu rekrutieren und zu stabilisieren, wobei die Sauerstoffversorgung als indirekter Parameter für das Lungenvolumen verwendet wird. Optimale Rekrutierung wird als adäquate Oxygenierung mit einem FiO2 von 0,25 oder weniger definiert. Beginnend bei 8 cmH2O wird der CDP schrittweise erhöht (2 cmH2O alle 2-3 Minuten), solange sich SpO2 verbessert. Das FiO2 wird schrittweise reduziert, wobei SpO2 im Zielbereich (87-94 %) gehalten wird. Das Rekrutierungsverfahren wird abgebrochen, wenn sich die Oxygenierung nicht mehr verbessert oder wenn der FiO2 gleich oder kleiner als 0,25 ist. Der entsprechende CDP wird als Öffnungsdruck (CDPO) bezeichnet. Als nächstes wird der CDP schrittweise reduziert (1-2 cmH2O alle 2-3 Minuten), bis sich der SpO2 verschlechtert (um mindestens 2-3 Punkte). Der entsprechende CDP wird Schließdruck (CDPC) genannt. Nach einem zweiten Rekrutierungsmanöver bei CDPO für 2 Minuten wird der optimale CDP (CDPOPT) für mindestens 3 Minuten auf 2 cmH2O über dem CDPC eingestellt (19). Zu diesem Zeitpunkt wird eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs empfohlen.

Tensidbehandlung

Säuglinge im IN-REC-SUR-E-Arm werden wie folgt behandelt: So bald wie möglich nach dem Rekrutierungsmanöver (bei CDPOPT) eine Dosis Poractant alfa (Curosurf [Chiesi Farmaceutici, Parma, Italien]) von 200 mg/kg wird über ein geschlossenes Verabreichungssystem in ein bis zwei Aliquots (1-2 Minuten) verabreicht. Die Tubusposition wird durch Auskultation bestätigt. Eine vorübergehende Reduzierung der Frequenz kann erforderlich sein, um die VT auf bis zu 2,5 ml/kg zu erhöhen, um die Tensidverteilung zu verbessern.

Säuglinge im IN-SUR-E-Arm werden wie folgt behandelt: Nach der Intubation wird eine Dosis Poractant alfa (Curosurf [Chiesi Farmaceutici, Parma, Italien]) von 200 mg/kg über ein geschlossenes Verabreichungssystem in einer einzigen Dosis verabreicht. zwei Aliquots (1-2 Minuten). Die Tubusposition wird durch Auskultation bestätigt. Während der Surfactant-Verabreichung werden Säuglinge manuell beatmet, um die Surfactant-Verteilung zu erleichtern. Falls erforderlich, wird anschließend eine mechanische Beatmung mit einem inspiratorischen Spitzendruck (PIP) von 20–22 cmH2O, einem positiven endexspiratorischen Druck (PEEP) von 5–6 cmH2O und einer Atemfrequenz von 30–40 Atemzügen/min gestartet, um das zu erreichen ein VT von 4-6 ml/kg und/oder um den transkutanen Kohlendioxid-Partialdruck (TcPCO2) zwischen 40 und 60 mmHg (5,3 und 8,0 kPa) zu halten.

Nach der Surfactant-Gabe werden die Babys beider Gruppen innerhalb von 30 Minuten extubiert (bei ausreichendem Atemantrieb) und erhalten nasales CPAP (6-8 cmH2O) (20). Bei unzureichendem Atemantrieb wird CDP (bei Säuglingen im IN-REC-SUR-E-Arm) oder PIP (im IN-SUR-E-Arm) reduziert, bis die spontane Atmungsaktivität wiederhergestellt ist. Die Beibehaltung eines FiO2 < 0,30, um SpO2-Werte im gewünschten Bereich (87-94 %) zu erhalten, wird die eventuelle Reduzierung des CPAP-Levels in den folgenden Tagen vorantreiben. Die Entscheidung, ob mit Bi-Level Positive Airway Pressure (BiPAP) oder nasal-intermittierender mandatorischer Beatmung (N-IMV) begonnen werden soll, um die Notwendigkeit einer erneuten Intubation bei Säuglingen beider Gruppen zu vermeiden, obliegt dem diensthabenden Neonatologen werden in der abschließenden Analyse berücksichtigt.

Säuglinge beider Gruppen können eine Folgedosis Surfactant (100 mg/kg Poractant alfa) mit der gleichen Methode (INSURE oder INRECSURE) erhalten, wenn sie die CPAP-Versagenskriterien in den folgenden 12 bis 24 Stunden erneut erfüllen.

Datenerhebung Alle erhobenen Daten können den Krankenakten entnommen werden. Sie werden in elektronischen Datenblättern angegeben, die für diese Studie entwickelt wurden.

Statistische Analyse Die primäre Wirksamkeitsanalyse wird auf der Grundlage der Behandlungsabsicht durchgeführt. Klinische Charakteristika von Säuglingen in den Gruppen „IN-REC-SUR-E“ und „IN-SUR-E“ werden unter Verwendung von Mittelwerten und Standardabweichung, Medianwert und Bereich oder Rate und Prozentsatz beschrieben. Univariate statistische Analysen werden unter Verwendung des Student "t"-Tests für parametrische kontinuierliche Variablen, des Wilcoxon-Rangsummentests für nichtparametrische kontinuierliche Variablen und des exakten Tests von Fisher für kategoriale Variablen durchgeführt. Ein p

Eine Zwischenanalyse ist geplant, wenn 50 Säuglinge in jeden Arm aufgenommen werden. Studiendauer: 1 Jahr

QUALITÄTSKONTROLL- UND QUALITÄTSSICHERUNGSVERFAHREN Einhaltung des Protokolls Einhaltung wird als vollständige Einhaltung des Protokolls definiert. Die Einhaltung des Protokolls wird durch eine Reihe von Verfahren sichergestellt, wie unten beschrieben.

Einrichtung des Standorts Lokale Hauptforscher müssen an Vorbereitungstreffen teilnehmen, bei denen Einzelheiten des Studienprotokolls, der Datenerhebung, der „IN-REC-SUR-E“- und „IN-SUR-E“-Verfahren genau besprochen werden. Alle Zentren erhalten eine detaillierte schriftliche Anleitung zur webbasierten Datenerfassung, und zur Lösung möglicher Schwierigkeiten wird es möglich sein, sich an das Clinical Trials Coordinating Center zu wenden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das „IN-REC-SUR-E“-Verfahren in allen teilnehmenden Zentren ähnlich angewendet wird.