Identifikation af biokemiske og biomekaniske markører for bruskdegeneration i knæleddet (IBBM-CKJ) (IBBM-CKJ)

Slidgigt (OA) er en smertefuld og invaliderende sygdom i synovialleddene, der påvirker den strukturelle og funktionelle integritet af ledbrusk, subchondral knogle, synovium og det tilstødende støttende bindevæv. Det er en degenerativ lidelse karakteriseret ved brusktab med høj forekomst hos personer over en alder af 55 år. Den mest berørte region i OA er det mediale rum i knæet. Symptomerne på OA omfatter ledsmerter, stivhed og hævelse, som kan føre til nedsat fysisk funktion og muskelsvaghed. Sygdommens ætiologi er multifaktoriel og ikke fuldt ud forstået. Traditionelt blev OA betragtet som en "slitage"-sygdom forårsaget af aldring, men både ikke-fysiologisk mekanisk belastning (f.eks. fejlstilling, fedme, traumer eller ledustabilitet) af et normalt led eller fysiologisk mekanisk belastning af et patologisk led kan inducere OA.

Ledfejlstilling er blevet identificeret som en potentiel biomekanisk risikofaktor for udvikling og progression af knæ-OA. Selvom bestemmelse af fejlstilling kan give vigtig information om belastningsfordelingen under statiske forhold, er dynamiske belastningsparametre blevet analyseret under gang for at give information om den totale ydre belastning ved knæet under standfasen. Ifølge Andriacchi kan det eksterne knæadduktionsmoment bruges til at forudsige belastningsfordelingen mellem knæets mediale og laterale rum under dynamiske aktiviteter. Øgede eksterne adduktionsmomenter er forbundet med øgede ledkræfter på det mediale plateau. Under gang er kræfterne ikke jævnt fordelt over ledoverfladen, og ca. 70 % af den samlede belastning passerer gennem det mediale rum. Dette kan bidrage til den højere prævalens af OA i dette kompartment. Det kan forventes, at hos patienter med en varusdeformitet understøttes en endnu højere andel af belastningen af ​​det mediale rum. Dette kan resultere i acceleration af ledbruskdegeneration.

Sammenhængen mellem mekanisk belastning og sværhedsgraden og progressionen af ​​medial OA er blevet påvist af mange undersøgelser. Sygdommens sværhedsgrad viste sig at korrelere med knæadduktionsmomentet, knæadduktionsvinkelimpulsen og knæudvidelsesmomentet. Miyazaki et al. analyseret sygdomsprogressionen hos OA-patienter i løbet af syv år. Patienter, der viste radiografisk sygdomsprogression i det mediale knæparti, viste også mere alvorlige knæsmerter og større knæadduktionsmoment end patienter uden sygdomsprogression. Baliunas et al. observerede et signifikant større knæadduktionsmoment hos OA-patienter med forskellige niveauer af sygdommens sværhedsgrad, men der blev ikke fundet signifikante forskelle i de sagittale momenter. Thorp et al. analyserede ikke kun knæadduktionsmomentet, men også knæadduktionsvinkelimpulsen for standsfasen hos raske forsøgspersoner og OA-patienter med mild og moderat sygdomsprogression i det mediale knæparti. Det maksimale knæadduktionsmoment og knæadduktionsvinkelimpulsen var signifikant forskellige mellem kontrolgruppen, mild og moderat OA-patienter. Desuden var parameteren knæadduktionsvinkelimpuls signifikant forskellig mellem mild og moderat OA-patienter, hvilket tyder på, at denne parameter kan beskrive funktionelle ændringer mellem forskellige stadier af sygdomsprogression.

Mens forholdet mellem varus malalignment og OA i det mediale rum er velbeskrevet i litteraturen, er der kun få informationer til rådighed, om og hvordan varus malalignment påvirker det laterale compartment. Fantini Pagani påviste for nylig, at bruskens mekaniske kvalitet ikke er relateret til knæadduktionsmomentet under gang hos patienter med svær OA.

Forfattere rapporterede endvidere, at mekaniske egenskaber ved slidgigtbrusk er meget variable, hvilket indikerer et komplekst forhold mellem ledbelastning og vævsændringer under degenerative processer af ledbrusk. I klinisk praksis kan patienter med en identisk mekanisk varus-forstyrrelse af underekstremiteten vise enten isoleret slidgigt i det mediale kompartment af knæet (eksempel 1) eller OA i det mediale, laterale og patellofemorale kompartment (eksempel 2). Denne entitet antyder, at slidgigt i varus malalignede knæ, hvor det mediale rum udsættes for overbelastning, udvikler sig fra medialt til lateralt over tid. Det kunne antages, at mekanobiologiske faktorer og inflammatoriske reaktioner frem for mekanisk belastningsoverførsel spiller en stor rolle i sygdomsprogression i det slidgigt knæ.

Mekanobiologiske faktorer menes at forårsage ændringer i ledbruskens tykkelsesfordelinger i et led gennem hele livet. Sund ledbrusk har en tendens til at være tykkest i led, der oplever høje kræfter, såsom knæet. Derudover korrelerede sideforskelle i muskeltværsnitsareal positivt med sideforskelle i artikulær bruskmorfologi. Tidligere undersøgelser har vist, at for sunde knæ er forholdet mellem medial og lateral brusk større hos personer, der har et større peak knæadduktionsmoment under gang, hvilket tyder på, at brusk er tykkere i områder, hvor belastningen er større. Disse resultater understøttes af dem fra dyreforsøg, hvor ledbrusken steg i tykkelse med op til 19 til 23 %, når der blev påført høje mekaniske belastninger. En stigning i brusktykkelse ved udsættelse for højere belastninger kan opvejes af en større bruskoverflade, der kan være forårsaget af høj fysisk aktivitet under vækst. Ændringer i tibio-femoral brusktykkelse er ikke dosisafhængige, hvilket tyder på, at voksen human bruskmorfologi muligvis ikke er følsom over for eller forbedres med træning.

Tidligere undersøgelser på dyr og mennesker har vist, at misbrug som immobilisering eller anstrengende mekanisk belastning inducerer ændringer i bruskmorfologi og -biologi.

Brusksammensætning og morfologi er optimeret til bærende funktion og kendetegnet ved evnen til at opretholde høje og gentagne mekaniske belastninger, der opstår i dagligdagen. Denne mekaniske funktion af brusk er direkte forbundet med sammensætningen af ​​den ekstracellulære matrix (ECM). Syntesen og nedbrydningen af ​​ECM-molekyler påvirker ledbruskens mekaniske egenskaber. De vigtigste ECM-komponenter er kollagen II og ikke-kollagene proteiner såsom proteoglycan aggrecan og andre glycoproteiner. Potentielle biologiske markører for bruskmetabolisme omfatter disse matrixkomponenter og/eller deres nedbrydningsprodukter, cytokiner og proteaser (f. metalloproteaser), og de kan kvantificeres i serum-, urin- og synovialprøver. Adskillige serumbiomarkører er blevet identificeret til at overvåge bruskmetabolisme. En etableret biomarkør til overvågning af bruskmetabolisme i forhold til leddegeneration ved OA, leddegigt (RA) og skadede knæ er brusk oligomert matrixprotein (COMP). Derudover har tidligere undersøgelser rapporteret en stigning i serum COMP-koncentration umiddelbart efter træning med dosen af ​​mekaniske belastninger, der bestemmer størrelsen og varigheden af ​​øget serum COMP-koncentration. Udover COMP er biomarkør for kollagen II og aggrecan syntese og nedbrydning egnede til at overvåge bruskmetabolisme. Desuden kan mikroRNA'er spille en central rolle for ekstracellulær matrix-homeostase og kan påvises på specifikke stadier under OA-progression. Hidtil har miR-140, miR-9, miR-98 og miR-146 vist sig at være opreguleret i slidgigt patientmateriale, og deres ekspression er forbundet med den IL-1 beta-inducerede produktion af TNF-alfa og matrix-nedbrydning i slidgigt brusk . miRNA'er kan frigives til serum ved forskellige sygdomme og kan have prognostisk potentiale til at bestemme begyndelsen og progressionen af ​​bruskdegeneration under OA. Endelig er mitokondrierbeskadigelse forbundet med reduceret ECM-produktion, sekretion og øget nedbrydning i brusk. Nylige rapporter viser, at specifikke inhibitorer af den mitokondrielle respirationskæde kan undertrykke syntesen af ​​ECM i artikulære chondrocytter og inducerede produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner og flere faktorer frigivet fra beskadigede mitokondrier, f.eks. hydroxyprolinsyntese, ATP og laktatproduktion, kunne fungere som biomarkører for OA.

Inflammation i knæleddet er vigtig i de patofysiologiske processer, der opstår efter starten af ​​OA ved høj mekanisk belastning. Cytokiner er nøglespillere i den inflammatoriske mekanisme og bidrager til udviklingen af ​​bruskskaden. Derfor fokuserer efterforskerne på virkningerne af inflammation i OA og rollen af ​​pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner, som kan forårsage et skadeligt eller gavnligt resultat. Undersøgelse af de underliggende mekanismer vil hjælpe efterforskerne med at forstå, hvordan cytokiner bidrager til progressionen af ​​OA og give potentielle mål for nye terapeutika og biomarkører til diagnose og prognose af OA. Forskelle i cytokinprofilen blev rapporteret for patienter med OA, RA og raske kontroller. Specifikke cytokiner, der er involveret i OA, blev tidligere påvist i blod såvel som i ledvæske. Cytokinekspression i væsker kan repræsentere pålidelig diagnostisk markør for tidlige og sene stadier af OA. Nylige data indikerer potentielle korrelationer i cytokinprofilen mellem blod og ledvæske, som bør valideres i undersøgelserne. Derudover ønsker efterforskerne at analysere cytokinprofilen i vævsprøver af OA og korrelere resultaterne med profilerne for serum og ledvæske og kliniske parametre. Disse resultater kunne forbinde inflammatoriske reaktioner induceret af OA i det mediale rum til fejlstilling og til en progression af OA i de upåvirkede områder af de laterale kompartmenter.

Sammenfattende er større knæadduktionsmoment forbundet med større belastningstransmission gennem det mediale knæparti. Talrige undersøgelser identificerede øget knæadduktionsmoment hos patienter med medial knæ-OA og varus-deformitet sammenlignet med raske forsøgspersoner. Det er dog uklart, hvordan varus fejlstilling og dynamisk knæbelastning/adduktionsmoment påvirker brusken i det laterale rum. Morfologiske og biokemiske markører er i stand til at analysere bruskdegeneration in vivo hos mennesker i forhold til mekanisk belastning, en potentiel biomekanisk risikofaktor for udvikling og progression af knæ-OA.