Polvinivelen ruston rappeutumisen biokemiallisten ja biomekaanisten merkkiaineiden tunnistaminen (IBBM-CKJ) (IBBM-CKJ)

Nivelrikko (OA) on kivulias ja heikentävä nivelnivelten sairaus, joka vaikuttaa nivelruston, subkondraalisen luun, nivelkalvon ja viereisen tukisidekudoksen rakenteelliseen ja toiminnalliseen eheyteen. Se on rappeuttava sairaus, jolle on tunnusomaista ruston menetys ja joka esiintyy runsaasti yli 55-vuotiailla henkilöillä. Eniten kärsinyt alue OA:ssa on polven mediaalinen osasto. OA:n oireita ovat nivelkipu, jäykkyys ja turvotus, jotka voivat johtaa fyysisen toiminnan heikkenemiseen ja lihasheikkouteen. Taudin etiologia on monitekijäinen, eikä sitä täysin ymmärretä. Perinteisesti OA:ta pidettiin ikääntymisestä johtuvana "kulumissairautena", mutta molemmat ei-fysiologiset mekaaniset kuormitukset (esim. normaalin nivelen epätasaisuus, liikalihavuus, trauma tai nivelen epävakaus) tai patologisen nivelen fysiologinen mekaaninen kuormitus voi aiheuttaa OA:n.

Nivelen kohdistusvirhe on tunnistettu mahdolliseksi biomekaaniseksi riskitekijäksi polven OA:n kehittymiselle ja etenemiselle. Vaikka epäasennon määrittäminen saattaa antaa tärkeää tietoa kuormituksen jakautumisesta staattisissa olosuhteissa, dynaamisia kuormitusparametreja on analysoitu kävelyn aikana, jotta saadaan tietoa polven ulkoisesta kokonaiskuormituksesta asentovaiheen aikana. Andriacchin mukaan polven ulkoisen adduktiomomentin avulla voidaan ennustaa kuormituksen jakautumista polven mediaalisten ja lateraalisten osien välillä dynaamisen toiminnan aikana. Lisääntyneet ulkoiset adduktiomomentit liittyvät lisääntyneisiin nivelvoimiin mediaalisella tasangolla. Kävellessä voimat eivät jakaannu tasaisesti nivelpinnalle ja noin 70 % kokonaiskuormasta kulkee mediaalisen lokeron läpi. Tämä saattaa osaltaan lisätä OA:n esiintyvyyttä tässä osastossa. Voidaan olettaa, että potilailla, joilla on varus-epämuodostuma, mediaalinen osasto tukee vielä suurempaa kuormitusta. Tämä voi johtaa nivelruston rappeutumisen kiihtymiseen.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden mekaanisen kuormituksen ja mediaalisen OA:n vakavuuden ja etenemisen välillä. Sairauden vakavuuden havaittiin korreloivan polven adduktiomomentin, polven adduktion kulmaimpulssin ja polven venymismomentin kanssa. Miyazaki et ai. analysoitiin OA-potilaiden taudin etenemistä seitsemän vuoden aikana. Potilailla, jotka osoittivat röntgensairauden etenemistä mediaalisessa polviosastossa, esiintyi myös voimakkaampaa polvikipua ja suurempi polven adduktiomomentti kuin potilailla, joilla tauti ei edennyt. Baliunas et ai. havaitsi merkittävästi suurempaa polven adduktiomomenttia OA-potilailla, joilla taudin vakavuus oli erilainen, mutta sagittaalisissa momenteissa ei havaittu merkittäviä eroja. Thorp et ai. ei analysoinut vain polven adduktiomomenttia vaan myös polven adduktion kulmaimpulssia asentovaiheessa terveillä koehenkilöillä ja OA-potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen sairauden eteneminen mediaalisessa polviosastossa. Polven addution huippumomentti ja polven adduktion kulmaimpulssi erosivat merkittävästi kontrolliryhmän, lievän ja keskivaikean OA-potilaiden välillä. Lisäksi parametri polven adduktion kulmaimpulssi erosi merkittävästi lievän ja keskivaikean OA-potilaiden välillä, mikä viittaa siihen, että tämä parametri voi kuvata toiminnallisia muutoksia taudin etenemisen eri vaiheiden välillä.

Vaikka varus-virheen ja mediaalisen osan OA:n suhde on kuvattu hyvin kirjallisuudessa, saatavilla on vain vähän tietoa, vaikuttaako varus-epäkohdistus lateraaliseen osastoon ja miten se. Fantini Pagani osoitti äskettäin, että ruston mekaaninen laatu ei liity polven adduktioon kävelyn aikana potilailla, joilla on vaikea OA.

Kirjoittajat raportoivat lisäksi, että nivelruston mekaaniset ominaisuudet ovat erittäin vaihtelevia, mikä osoittaa monimutkaisen yhteyden nivelen kuormituksen ja kudosmuutosten välillä nivelruston rappeutumisprosessien aikana. Kliinisessä käytännössä potilailla, joilla on identtinen alaraajojen mekaaninen varus-virhe, voi ilmetä joko eristettyä nivelrikkoa polven mediaalisessa osastossa (esimerkki 1) tai nivelrikkoa mediaalisessa, lateraalisessa ja patellofemoraalisessa osastossa (esimerkki 2). Tämä kokonaisuus viittaa siihen, että nivelrikkotulehdus varus-poikkeavissa polvissa, joissa mediaaliseen osaan kohdistuu liiallinen ylikuormitus, etenee ajan myötä mediaalisesta lateraaliseen. Voidaan olettaa, että mekanobiologiset tekijät ja tulehdusreaktiot eivät mekaanisen kuormituksen välittymisen sijasta näyttelevät suurta roolia nivelrikon polven taudin etenemisessä.

Mekanobiologisten tekijöiden uskotaan aiheuttavan muutoksia nivelruston paksuusjakaumissa nivelessä läpi elämän. Terve nivelrusto on yleensä paksuinta nivelissä, joihin kohdistuu suuria voimia, kuten polvessa. Lisäksi sivuerot lihasten poikkileikkausalassa korreloivat positiivisesti sivuerojen kanssa nivelruston morfologiassa. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että terveillä polvilla mediaalisen ja lateraalisen ruston suhde on suurempi henkilöillä, joilla on suurempi polven adduktion huippuhetki kävelyn aikana, mikä viittaa siihen, että rusto on paksumpaa alueilla, joilla kuormitus on suurempi. Näitä tuloksia tukevat eläinkokeissa saadut tulokset, joissa nivelruston paksuus kasvoi jopa 19-23 %, kun siihen kohdistettiin suuria mekaanisia kuormituksia. Ruston paksuuden lisääntyminen suuremmille kuormituksille altistuessa voi kompensoitua suuremmalla ruston pinnalla, joka voi johtua korkeasta fyysisestä aktiivisuudesta kasvun aikana. Muutokset sääri-femoraalisen ruston paksuudessa eivät ole annoksesta riippuvaisia, mikä viittaa siihen, että aikuisen ihmisen ruston morfologia ei ehkä ole herkkä tai parane harjoituksen myötä.

Aiemmat tutkimukset eläimillä ja ihmisillä ovat osoittaneet, että käytöstäpoisto, kuten immobilisointi tai raskas mekaaninen kuormitus, saa aikaan muutoksia ruston morfologiassa ja biologiassa.

Rustokoostumus ja morfologia on optimoitu kantamaan toimintaa, ja niille on tunnusomaista kyky kestää suuria ja toistuvia mekaanisia rasituksia jokapäiväisessä elämässä. Tämä ruston mekaaninen toiminta liittyy suoraan ekstrasellulaarisen matriisin (ECM) koostumukseen. ECM-molekyylien synteesi ja hajoaminen vaikuttavat nivelruston mekaanisiin ominaisuuksiin. Tärkeimmät ECM-komponentit ovat kollageeni II ja ei-kollageeniset proteiinit, kuten proteoglykaaniaggrekaani ja muut glykoproteiinit. Ruston aineenvaihdunnan mahdollisia biologisia markkereita ovat nämä matriisikomponentit ja/tai niiden hajoamistuotteet, sytokiinit ja proteaasit (esim. metalloproteaasit) ja ne voidaan määrittää seerumi-, virtsa- ja nivelkalvonäytteissä. Useita seerumin biomarkkereita on tunnistettu ruston aineenvaihdunnan seuraamiseksi. Yksi vakiintunut biomarkkeri ruston aineenvaihdunnan seuraamiseksi suhteessa nivelen rappeutumiseen OA:ssa, nivelreumassa (RA) ja loukkaantuneissa polvissa on ruston oligomeerinen matriisiproteiini (COMP). Lisäksi aiemmat tutkimukset ovat raportoineet seerumin COMP-pitoisuuden noususta välittömästi harjoituksen jälkeen, kun mekaaninen kuormitus määrää seerumin lisääntyneen COMP-pitoisuuden suuruuden ja keston. COMP:n lisäksi kollageeni II:n ja aggrekaanisynteesin ja hajoamisen biomarkkeri sopivat ruston aineenvaihdunnan seuraamiseen. Lisäksi mikroRNA:illa voi olla keskeinen rooli ekstrasellulaarisen matriisin homeostaasissa, ja ne ovat havaittavissa tietyissä vaiheissa OA:n etenemisen aikana. Toistaiseksi miR-140:n, miR-9:n, miR-98:n ja miR-146:n on havaittu lisääntyneen nivelrikkopotilaiden materiaalissa, ja niiden ilmentyminen liittyy IL-1 beetan aiheuttamaan TNF-alfan tuotantoon ja matriisin hajoamiseen nivelrikon rustossa. . miRNA:ita voi vapautua seerumiin erilaisissa sairauksissa, ja niillä voi olla ennustepotentiaalia määrittää ruston rappeutumisen alkaminen ja eteneminen OA:n aikana. Lopuksi mitokondrioiden vauriot liittyvät vähentyneeseen ECM-tuotantoon, -eritykseen ja ruston lisääntyneeseen hajoamiseen. Viimeaikaiset raportit osoittavat, että mitokondrioiden hengitysketjun spesifiset inhibiittorit voivat tukahduttaa ECM:n synteesiä nivelrustosoluissa ja indusoida proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa ja useita vaurioituneista mitokondrioista vapautuvia tekijöitä, kuten vaurioitunut mitokondrioiden DNA, reaktiiviset happilajit, sytokromi c, proliini/ hydroksiproliinisynteesi, ATP:n ja laktaatin tuotanto voisi toimia OA:n biomarkkereina.

Polvinivelen tulehdus on tärkeä patofysiologisissa prosesseissa, jotka tapahtuvat korkean mekaanisen kuormituksen aiheuttaman OA:n puhkeamisen jälkeen. Sytokiinit ovat avaintoimijoita tulehdusmekanismissa ja edistävät rustovaurion etenemistä. Siksi tutkijat keskittyvät tulehduksen vaikutuksiin OA:ssa ja tulehdusta edistävien ja anti-inflammatoristen sytokiinien rooliin, jotka voivat aiheuttaa haitallisen tai hyödyllisen lopputuloksen. Taustalla olevien mekanismien tutkiminen auttaa tutkijoita ymmärtämään, kuinka sytokiinit edistävät OA:n etenemistä ja tarjoavat mahdollisia kohteita uusille terapeuttisille aineille ja biomarkkereille OA:n diagnosointiin ja ennusteeseen. Sytokiiniprofiilissa on raportoitu eroja potilailla, joilla oli OA, nivelreuma ja terveitä verrokkeja. Spesifisiä sytokiineja, jotka ovat osallisena OA:ssa, havaittiin aiemmin verestä sekä nivelnesteestä. Sytokiinien ilmentyminen nesteissä voi edustaa luotettavaa diagnostista merkkiä OA:n varhaisille ja myöhäisille vaiheille. Viimeaikaiset tiedot osoittavat mahdollisia korrelaatioita sytokiiniprofiilissa veren ja nivelnesteen välillä, mikä tulee validoida tutkimuksissa. Lisäksi tutkijat haluavat analysoida sytokiiniprofiilia OA:n kudosnäytteistä ja korreloida tuloksia seerumin ja nivelnesteen profiilien ja kliinisten parametrien kanssa. Nämä tulokset voivat yhdistää mediaalisen osan OA:n aiheuttamat tulehdusreaktiot epäkohdistumiseen ja OA:n etenemiseen sivuosastojen vahingoittumattomilla alueilla.

Yhteenvetona voidaan todeta, että suurempi polven adduktiomomentti liittyy suurempaan kuormituksen siirtymiseen mediaalisen polviosaston kautta. Lukuisat tutkimukset osoittivat lisääntyneen polven adduktiomomentin potilailla, joilla oli mediaalinen polven OA ja varus-epämuodostuma verrattuna terveisiin koehenkilöihin. On kuitenkin epäselvää, kuinka varuksen epätasaisuus ja dynaaminen polven kuormitus/adduktiomomentti vaikuttavat lateraalisen osaston rustoon. Morfologiset ja biokemialliset markkerit pystyvät analysoimaan ruston rappeutumista in vivo ihmisillä suhteessa mekaaniseen kuormitukseen, joka on mahdollinen biomekaaninen riskitekijä polven OA:n kehittymiselle ja etenemiselle.