Identificatie van biochemische en biomechanische markers voor kraakbeendegeneratie in het kniegewricht (IBBM-CKJ) (IBBM-CKJ)

Artrose (OA) is een pijnlijke en slopende ziekte van de synoviale gewrichten, die de structurele en functionele integriteit van gewrichtskraakbeen, subchondraal bot, synovium en het aangrenzende ondersteunende bindweefsel aantast. Het is een degeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door kraakbeenverlies met een hoge prevalentie bij personen ouder dan 55 jaar. Het meest getroffen gebied bij artrose is het mediale compartiment van de knie. Symptomen van artrose zijn gewrichtspijn, stijfheid en zwelling, wat kan leiden tot verminderde fysieke functie en spierzwakte. De etiologie van de ziekte is multifactorieel en wordt niet volledig begrepen. Traditioneel werd artrose beschouwd als een "slijtage"-ziekte veroorzaakt door veroudering, maar zowel niet-fysiologische mechanische belasting (bijv. slechte uitlijning, zwaarlijvigheid, trauma of gewrichtsinstabiliteit) van een normaal gewricht of fysiologische mechanische belasting van een pathologisch gewricht kan artrose veroorzaken.

Gewrichtsfoutuitlijning is geïdentificeerd als een potentiële biomechanische risicofactor voor de ontwikkeling en progressie van knieartrose. Hoewel het bepalen van een verkeerde uitlijning belangrijke informatie kan opleveren over de belastingsverdeling in statische omstandigheden, zijn dynamische belastingsparameters tijdens het lopen geanalyseerd om informatie te verschaffen over de totale extrinsieke belasting van de knie tijdens de standfase. Volgens Andriacchi kan het externe knie-adductiemoment worden gebruikt om de belastingsverdeling tussen de mediale en laterale compartimenten van de knie tijdens dynamische activiteiten te voorspellen. Verhoogde externe adductiemomenten gaan gepaard met verhoogde gewrichtskrachten op het mediale plateau. Tijdens het lopen worden de krachten niet gelijkmatig over het gewrichtsoppervlak verdeeld en gaat ongeveer 70% van de totale belasting door het mediale compartiment. Dit kan bijdragen aan de hogere prevalentie van artrose in dit compartiment. Verwacht mag worden dat bij patiënten met een varusdeformiteit een nog groter deel van de belasting wordt ondersteund door het mediale compartiment. Dit kan resulteren in een versnelling van de degeneratie van het gewrichtskraakbeen.

Het verband tussen mechanische belasting en de ernst en progressie van mediale artrose is in veel onderzoeken aangetoond. De ernst van de ziekte bleek samen te hangen met het knie-adductiemoment, de hoekimpuls van de knie-adductie en het knie-extensiemoment. Miyazaki et al. analyseerde de ziekteprogressie van artrosepatiënten gedurende zeven jaar. Patiënten met radiografische ziekteprogressie in het mediale kniecompartiment vertoonden ook meer ernstige kniepijn en een groter knie-adductiemoment dan patiënten zonder ziekteprogressie. Baliunas et al. observeerde een significant groter knieadductiemoment bij artrosepatiënten met verschillende niveaus van ziekte-ernst, maar er werden geen significante verschillen gevonden in de sagittale momenten. Thorp et al. analyseerde niet alleen het knie-adductiemoment, maar ook de knie-adductie-hoekimpuls voor de standfase bij gezonde proefpersonen en OA-patiënten met lichte en matige ziekteprogressie in het mediale kniecompartiment. Het piekadductiemoment van de knie en de hoekimpuls van de knieadductie waren significant verschillend tussen de controlegroep, patiënten met lichte en matige artrose. Bovendien was de parameter knie-adductie hoekimpuls significant verschillend tussen patiënten met milde en matige artrose, wat suggereert dat deze parameter functionele veranderingen tussen verschillende stadia van ziekteprogressie kan beschrijven.

Hoewel de relatie tussen slechte varusuitlijning en artrose van het mediale compartiment goed beschreven is in de literatuur, is er weinig informatie beschikbaar of en hoe slechte varusuitlijning het laterale compartiment beïnvloedt. Fantini Pagani toonde onlangs aan dat de mechanische kwaliteit van kraakbeen niet gerelateerd is aan het knieadductiemoment tijdens het lopen bij patiënten met ernstige artrose.

Auteurs meldden verder dat de mechanische eigenschappen van osteoartritisch kraakbeen zeer variabel zijn, wat wijst op een complexe relatie tussen gewrichtsbelasting en weefselveranderingen tijdens degeneratieve processen van gewrichtskraakbeen. In de klinische praktijk kunnen patiënten met een identieke mechanische varusafwijking van de onderste extremiteit ofwel geïsoleerde artrose van het mediale compartiment van de knie vertonen (voorbeeld 1), ofwel artrose van het mediale, laterale en patellofemorale compartiment (voorbeeld 2). Deze entiteit suggereert dat artrose bij varus slecht uitgelijnde knieën, waarbij het mediale compartiment onderhevig is aan overmatige overbelasting, in de loop van de tijd evolueert van mediaal naar lateraal. Aangenomen kan worden dat mechanobiologische factoren en ontstekingsreacties in plaats van mechanische belastingsoverdracht een belangrijke rol spelen bij ziekteprogressie in de osteoartritische knie.

Aangenomen wordt dat mechanobiologische factoren gedurende het hele leven veranderingen in de gewrichtskraakbeendikteverdelingen in een gewricht veroorzaken. Gezond gewrichtskraakbeen is meestal het dikst in gewrichten die grote krachten ervaren, zoals de knie. Bovendien correleerden zijdelingse verschillen in spierdwarsdoorsnede positief met zijdelingse verschillen in gewrichtskraakbeenmorfologie. Eerdere studies toonden aan dat voor gezonde knieën de verhouding tussen mediaal en lateraal kraakbeen groter is bij personen met een groter piekadductiemoment tijdens het lopen, wat suggereert dat kraakbeen dikker is in gebieden waar de belasting groter is. Deze resultaten worden ondersteund door die van dierstudies waarin gewrichtskraakbeen met 19 tot 23% dikker werd bij hoge mechanische belasting. Een toename van de kraakbeendikte bij blootstelling aan hogere belastingen kan worden gecompenseerd door een groter kraakbeenoppervlak dat kan worden veroorzaakt door hoge fysieke activiteit tijdens de groei. Veranderingen in de dikte van tibio-femoraal kraakbeen zijn niet dosisafhankelijk, wat suggereert dat de morfologie van volwassen menselijk kraakbeen mogelijk niet gevoelig is voor of verbetert met training.

Eerdere studies bij dieren en mensen hebben aangetoond dat onbruik, zoals immobilisatie of zware mechanische belasting, leidt tot veranderingen in de morfologie en biologie van het kraakbeen.

De samenstelling en morfologie van kraakbeen is geoptimaliseerd voor een dragende functie en wordt gekenmerkt door het vermogen om hoge en herhaalde mechanische belastingen tijdens het dagelijks leven te weerstaan. Deze mechanische functie van kraakbeen is direct gekoppeld aan de samenstelling van de extracellulaire matrix (ECM). De synthese en afbraak van ECM-moleculen beïnvloeden de mechanische eigenschappen van gewrichtskraakbeen. De belangrijkste ECM-componenten zijn collageen II en niet-collageenachtige eiwitten zoals het proteoglycan aggrecan en andere glycoproteïnen. Potentiële biologische markers voor kraakbeenmetabolisme omvatten deze matrixcomponenten en/of hun afbraakproducten, cytokinen en proteasen (bijv. metalloproteasen) en ze kunnen worden gekwantificeerd in serum-, urine- en synoviale monsters. Er zijn verschillende serumbiomarkers geïdentificeerd om het kraakbeenmetabolisme te volgen. Een gevestigde biomarker voor het monitoren van het kraakbeenmetabolisme in relatie tot gewrichtsdegeneratie bij artrose, reumatoïde artritis (RA) en geblesseerde knieën is kraakbeen-oligomeer matrixeiwit (COMP). Bovendien hebben eerdere onderzoeken een toename van de serum-COMP-concentratie onmiddellijk na inspanning gemeld, waarbij de dosis mechanische belasting de omvang en duur van de verhoogde serum-COMP-concentratie bepaalt. Naast COMP zijn de biomarker van collageen II en de synthese en afbraak van aggrecan geschikt om het kraakbeenmetabolisme te volgen. Bovendien kunnen microRNA's een cruciale rol spelen voor de homeostase van de extracellulaire matrix en zijn ze detecteerbaar in specifieke stadia tijdens de progressie van artrose. Tot nu toe bleken miR-140, miR-9, miR-98 en miR-146 opgereguleerd te zijn in osteoartritisch patiëntmateriaal en hun expressie is gekoppeld aan de door IL-1 beta geïnduceerde productie van TNF-alfa en matrixafbraak in osteoartritisch kraakbeen . miRNA's kunnen bij verschillende ziekten aan het serum worden afgegeven en kunnen prognostisch potentieel hebben om het begin en de progressie van kraakbeendegeneratie tijdens artrose te bepalen. Ten slotte is mitochondriënschade gekoppeld aan verminderde ECM-productie, secretie en verbeterde afbraak van kraakbeen. Recente rapporten tonen aan dat specifieke remmers van de mitochondriale ademhalingsketen de synthese van de ECM in articulaire chondrocyten kunnen onderdrukken en de productie van pro-inflammatoire cytokines en meerdere factoren die vrijkomen uit beschadigde mitochondriën kunnen induceren, bijv. schade aan mitochondriaal DNA, reactieve zuurstofspecies, cytochroom c, proline/ hydroxyprolinesynthese, ATP en lactaatproductie zouden kunnen fungeren als biomarkers voor artrose.

Ontsteking in het kniegewricht is belangrijk bij de pathofysiologische processen die optreden na het ontstaan ​​van artrose door hoge mechanische belasting. Cytokines zijn sleutelspelers in het ontstekingsmechanisme en dragen bij aan de progressie van de kraakbeenschade. Daarom concentreren de onderzoekers zich op de effecten van ontsteking bij artrose en de rol van pro-inflammatoire en ontstekingsremmende cytokines die een nadelig of gunstig resultaat kunnen veroorzaken. Onderzoek naar de onderliggende mechanismen zal de onderzoekers helpen begrijpen hoe cytokines bijdragen aan de progressie van artrose en potentiële doelen bieden voor nieuwe therapieën en biomarkers voor de diagnose en prognose van artrose. Verschillen in het cytokineprofiel werden gemeld voor patiënten met OA, RA en gezonde controles. Specifieke cytokinen die betrokken zijn bij artrose werden eerder gedetecteerd in zowel bloed als synoviaal vocht. Cytokine-expressie in vloeistoffen kan een betrouwbare diagnostische marker zijn voor vroege en late stadia van artrose. Recente gegevens wijzen op mogelijke correlaties in het cytokineprofiel tussen bloed en gewrichtsvloeistof, die in de onderzoeken moeten worden gevalideerd. Daarnaast willen de onderzoekers het cytokineprofiel in weefselmonsters van OA analyseren en de resultaten correleren met de profielen van serum en gewrichtsvloeistof en klinische parameters. Deze resultaten zouden ontstekingsreacties veroorzaakt door artrose van het mediale compartiment kunnen koppelen aan slechte uitlijning en progressie van artrose in de onaangetaste gebieden van de laterale compartimenten.

Samengevat gaat een groter adductiemoment van de knie gepaard met een grotere belastingsoverdracht via het mediale kniecompartiment. Talrijke studies identificeerden een verhoogd knieadductiemoment bij patiënten met mediale knieartrose en varusdeformiteit in vergelijking met gezonde proefpersonen. Het is echter onduidelijk hoe slechte varusuitlijning en dynamisch kniebelasting/-adductiemoment het kraakbeen van het laterale compartiment beïnvloeden. Morfologische en biochemische markers zijn in staat om kraakbeendegeneratie in vivo bij mensen te analyseren in relatie tot mechanische belasting, een potentiële biomechanische risicofactor voor de ontwikkeling en progressie van knieartrose.