Identifizierung biochemischer und biomechanischer Marker für Knorpeldegeneration im Kniegelenk (IBBM-CKJ) (IBBM-CKJ)

Osteoarthritis (OA) ist eine schmerzhafte und schwächende Erkrankung der Synovialgelenke, die die strukturelle und funktionelle Integrität des Gelenkknorpels, des subchondralen Knochens, des Synoviums und des angrenzenden stützenden Bindegewebes beeinträchtigt . Es ist eine degenerative Erkrankung, die durch Knorpelverlust mit hoher Prävalenz bei Personen über 55 Jahren gekennzeichnet ist. Die am stärksten betroffene Region bei OA ist das mediale Kompartiment des Knies. Zu den Symptomen von OA gehören Gelenkschmerzen, Steifheit und Schwellungen, die zu einer Beeinträchtigung der körperlichen Funktion und Muskelschwäche führen können . Die Ätiologie der Krankheit ist multifaktoriell und nicht vollständig geklärt. Traditionell wurde OA als altersbedingte „Verschleiß“-Erkrankung angesehen, aber sowohl unphysiologische mechanische Belastungen (z. Fehlstellung, Fettleibigkeit, Trauma oder Gelenkinstabilität) eines normalen Gelenks oder eine physiologische mechanische Belastung eines pathologischen Gelenks können OA auslösen.

Gelenkfehlstellungen wurden als potenzieller biomechanischer Risikofaktor für die Entwicklung und das Fortschreiten von Kniegelenksarthrose identifiziert. Obwohl die Bestimmung der Fehlstellung wichtige Informationen über die Belastungsverteilung unter statischen Bedingungen liefern kann, wurden dynamische Belastungsparameter während des Gehens analysiert, um Informationen über die extrinsische Gesamtbelastung am Knie während der Standphase zu liefern. Laut Andriacchi kann das externe Knieadduktionsmoment verwendet werden, um die Lastverteilung zwischen dem medialen und lateralen Kompartiment des Knies während dynamischer Aktivitäten vorherzusagen. Erhöhte externe Adduktionsmomente sind mit erhöhten Gelenkkräften auf dem medialen Plateau verbunden. Während des Gehens werden die Kräfte nicht gleichmäßig über die Gelenkoberfläche verteilt und etwa 70 % der Gesamtlast geht durch das mediale Kompartiment. Dies kann zu der höheren Prävalenz von OA in diesem Kompartiment beitragen. Es ist zu erwarten, dass bei Patienten mit Varusfehlstellung ein noch höherer Anteil der Last vom medialen Kompartiment getragen wird. Dies kann zu einer Beschleunigung der Degeneration des Gelenkknorpels führen.

Der Zusammenhang zwischen mechanischer Belastung und dem Schweregrad und Fortschreiten der medialen Arthrose wurde in vielen Studien gezeigt. Es wurde festgestellt , dass die Schwere der Erkrankung mit dem Moment der Knie - Adduktion , dem Winkelimpuls der Knie - Adduktion und dem Moment der Kniestreckung korreliert . Miyazakiet al. analysierten den Krankheitsverlauf von OA-Patienten über sieben Jahre. Patienten, die röntgenologisch eine Krankheitsprogression im medialen Kniekompartiment zeigten, zeigten auch stärkere Knieschmerzen und ein größeres Knieadduktionsmoment als Patienten ohne Krankheitsprogression. Baliunas et al. beobachteten bei OA-Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Erkrankung ein signifikant größeres Knieadduktionsmoment, aber es wurden keine signifikanten Unterschiede in den sagittalen Momenten gefunden. Thorpet al. analysierten nicht nur das Knieadduktionsmoment, sondern auch den Knieadduktionswinkelimpuls für die Standphase bei gesunden Probanden und OA-Patienten mit leichter und mittelschwerer Krankheitsprogression im medialen Kniekompartiment. Das maximale Knieadduktionsmoment und der Knieadduktionswinkelimpuls unterschieden sich signifikant zwischen der Kontrollgruppe, Patienten mit leichter und mittelschwerer Arthrose. Darüber hinaus unterschied sich der Parameter Knieadduktionswinkelimpuls zwischen leichten und mittelschweren OA-Patienten signifikant, was darauf hindeutet, dass dieser Parameter funktionelle Veränderungen zwischen verschiedenen Stadien der Krankheitsprogression beschreiben kann.

Während die Beziehung zwischen Varusfehlstellung und Arthrose des medialen Kompartiments in der Literatur gut beschrieben ist, sind nur wenige Informationen darüber verfügbar, ob und wie sich eine Varusfehlstellung auf das laterale Kompartiment auswirkt. Fantini Pagani hat kürzlich gezeigt, dass die mechanische Qualität des Knorpels bei Patienten mit schwerer Arthrose nicht mit dem Knieadduktionsmoment während des Gangs zusammenhängt.

Die Autoren berichteten ferner, dass die mechanischen Eigenschaften des osteoarthritischen Knorpels sehr variabel sind, was auf eine komplexe Beziehung zwischen Gelenkbelastung und Gewebeveränderungen während degenerativer Prozesse des Gelenkknorpels hinweist. In der klinischen Praxis können Patienten mit einer identischen mechanischen Varusfehlstellung der unteren Extremität entweder eine isolierte Osteoarthritis des medialen Kniekompartiments (Beispiel 1) oder eine Arthrose des medialen, lateralen und patellofemoralen Kompartiments (Beispiel 2) aufweisen. Diese Entität deutet darauf hin, dass die osteoarthritische Erkrankung bei Kniegelenken mit Varusfehlstellung, bei denen das mediale Kompartiment einer übermäßigen Überlastung ausgesetzt ist, im Laufe der Zeit von medial nach lateral fortschreitet. Es ist davon auszugehen, dass beim arthrotischen Kniegelenk eher mechanobiologische Faktoren und entzündliche Reaktionen als mechanische Belastungsübertragung eine große Rolle für den Krankheitsverlauf spielen.

Es wird angenommen, dass mechanobiologische Faktoren lebenslang Veränderungen in der Dickenverteilung des Gelenkknorpels in einem Gelenk verursachen. Gesunder Gelenkknorpel neigt dazu, in Gelenken am dicksten zu sein, die hohen Kräften ausgesetzt sind, wie z. B. im Knie. Außerdem korrelierten Seitenunterschiede in der Muskelquerschnittsfläche positiv mit Seitenunterschieden in der Gelenkknorpelmorphologie. Frühere Studien zeigten, dass bei gesunden Knien das Verhältnis von medialem zu lateralem Knorpel bei Personen größer ist, die beim Gehen ein größeres maximales Knieadduktionsmoment haben, was darauf hindeutet, dass der Knorpel in Bereichen mit größerer Belastung dicker ist. Diese Ergebnisse werden durch tierexperimentelle Untersuchungen gestützt, in denen der Gelenkknorpel bei hoher mechanischer Belastung um bis zu 19 bis 23 % dicker wurde. Eine Zunahme der Knorpeldicke bei höheren Belastungen kann durch eine größere Knorpeloberfläche ausgeglichen werden, die durch hohe körperliche Aktivität während des Wachstums verursacht werden kann. Änderungen der tibiofemoralen Knorpeldicke sind nicht dosisabhängig, was darauf hindeutet, dass die Knorpelmorphologie des erwachsenen Menschen möglicherweise nicht empfindlich auf das Training reagiert oder sich mit dem Training verbessert .

Frühere Studien an Tieren und Menschen haben gezeigt, dass Nichtbenutzung wie Ruhigstellung oder starke mechanische Belastung Veränderungen in der Knorpelmorphologie und -biologie hervorrufen.

Die Zusammensetzung und Morphologie des Knorpels ist für eine lasttragende Funktion optimiert und zeichnet sich durch die Fähigkeit aus, hohen und sich wiederholenden mechanischen Belastungen standzuhalten, die während des täglichen Lebens auftreten. Diese mechanische Funktion des Knorpels ist direkt mit der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix (ECM) verbunden. Die Synthese und der Abbau von ECM-Molekülen beeinflussen die mechanischen Eigenschaften des Gelenkknorpels. Die Hauptbestandteile der ECM sind Kollagen II und nicht-kollagene Proteine ​​wie das Proteoglykan Aggrecan und andere Glykoproteine. Potenzielle biologische Marker für den Knorpelstoffwechsel umfassen diese Matrixkomponenten und/oder ihre Abbauprodukte, Zytokine und Proteasen (z. Metalloproteasen) und sie können in Serum-, Urin- und Synovialproben quantifiziert werden. Mehrere Serum-Biomarker wurden identifiziert, um den Knorpelstoffwechsel zu überwachen. Ein etablierter Biomarker zur Überwachung des Knorpelstoffwechsels in Bezug auf Gelenkdegeneration bei OA, rheumatoider Arthritis (RA) und verletzten Knien ist Knorpel-Oligomer-Matrix-Protein (COMP). Darüber hinaus haben frühere Studien einen Anstieg der Serum-COMP-Konzentration unmittelbar nach dem Training berichtet, wobei die Dosis der mechanischen Belastungen die Größe und Dauer der erhöhten Serum-COMP-Konzentration bestimmt. Neben COMP, Biomarker für Kollagen II und Aggrecan-Synthese und -Abbau eignen sie sich zur Überwachung des Knorpelstoffwechsels. Darüber hinaus können microRNAs eine zentrale Rolle für die Homöostase der extrazellulären Matrix spielen und sind in bestimmten Stadien während des Fortschreitens der OA nachweisbar. Bisher wurde festgestellt, dass miR-140, miR-9, miR-98 und miR-146 in osteoarthritischem Patientenmaterial hochreguliert sind und ihre Expression mit der IL-1-beta-induzierten Produktion von TNF-alpha und dem Matrixabbau im osteoarthritischen Knorpel in Verbindung steht . miRNAs können bei verschiedenen Krankheiten ins Serum freigesetzt werden und haben möglicherweise ein prognostisches Potenzial, um den Beginn und das Fortschreiten der Knorpeldegeneration während OA zu bestimmen. Schließlich ist die Schädigung der Mitochondrien mit einer verringerten ECM-Produktion, -Sekretion und einem verstärkten Abbau des Knorpels verbunden. Jüngste Berichte zeigen, dass spezifische Inhibitoren der mitochondrialen Atmungskette die Synthese der ECM in artikulären Chondrozyten unterdrücken und die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen und mehreren Faktoren induzieren können, die von geschädigten Mitochondrien freigesetzt werden, z. B. Hydroxyprolinsynthese, ATP- und Laktatproduktion, könnten als Biomarker für OA fungieren.

Eine Entzündung innerhalb des Kniegelenks ist wichtig für die pathophysiologischen Prozesse, die nach dem Einsetzen von OA durch hohe mechanische Belastung auftreten. Zytokine spielen eine Schlüsselrolle im Entzündungsmechanismus und tragen zum Fortschreiten der Knorpelschädigung bei. Daher konzentrieren sich die Forscher auf die Auswirkungen von Entzündungen bei OA und die Rolle von entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen, die ein schädliches oder vorteilhaftes Ergebnis verursachen können. Die Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen wird den Forschern helfen zu verstehen, wie Zytokine zum Fortschreiten von OA beitragen, und potenzielle Ziele für neuartige Therapeutika und Biomarker für die Diagnose und Prognose von OA liefern. Bei Patienten mit OA, RA und gesunden Kontrollpersonen wurden Unterschiede im Zytokinprofil berichtet. Spezifische Zytokine, die an Arthrose beteiligt sind, wurden zuvor sowohl im Blut als auch in der Synovialflüssigkeit nachgewiesen. Die Zytokinexpression in Flüssigkeiten kann einen zuverlässigen diagnostischen Marker für frühe und späte Stadien von OA darstellen. Aktuelle Daten weisen auf mögliche Korrelationen im Zytokinprofil zwischen Blut und Synovialflüssigkeit hin, die in den Untersuchungen validiert werden sollten. Darüber hinaus wollen die Forscher das Zytokinprofil in Gewebeproben von OA analysieren und die Ergebnisse mit den Profilen von Serum und Synovialflüssigkeit und klinischen Parametern korrelieren. Diese Ergebnisse könnten entzündliche Reaktionen, die durch die OA des medialen Kompartiments induziert werden, mit einer Fehlstellung und einem Fortschreiten der OA in den nicht betroffenen Bereichen der lateralen Kompartimente in Verbindung bringen.

Zusammenfassend ist ein größeres Knieadduktionsmoment mit einer größeren Lastübertragung durch das mediale Kniekompartiment verbunden. Zahlreiche Studien identifizierten ein erhöhtes Knieadduktionsmoment bei Patienten mit medialer Kniegelenksarthrose und Varusdeformität im Vergleich zu gesunden Probanden. Es ist jedoch unklar, wie sich eine Varusfehlstellung und ein dynamisches Kniebelastungs- / Adduktionsmoment auf den Knorpel des lateralen Kompartiments auswirken. Morphologische und biochemische Marker sind in der Lage, die Knorpeldegeneration beim Menschen in Bezug auf die mechanische Belastung, einen potenziellen biomechanischen Risikofaktor für die Entstehung und das Fortschreiten von Knie-OA, zu analysieren.