Undersøgelse med T-cel receptor genterapi i metastatisk melanom (TCR)
31. oktober 2018 opdateret af: The Netherlands Cancer Institute
Multicenter fase I/IIa undersøgelse ved hjælp af T-celle receptor genterapi ved metastatisk melanom
Patienter med stadium IV melanom (også øjenmelanom) vil blive behandlet med TCR-transducerede celler.
Studieoversigt
Status
Ukendt
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
I dette multicenter fase I/IIa forsøg vil 25 patienter blive behandlet med ikke-myeloablativ kemoterapi efterfulgt af adoptiv overførsel af autologe TCR-transducerede T-celler for at studere gennemførligheden, sikkerheden og effektiviteten af denne behandling.
Patienterne vil modtage et ikke-myeloablativt lymfocyt-depleterende præparativt regime bestående af cyclophosphamid (60 eller 30 mg/kg/dag x 2 dage i.v.) og fludarabin (25 mg/m2/dag i.v.). x 5 dage). Efter dette regime vil patienter modtage én enkelt intravenøs adoptiv overførsel af transducerede T-celler begyndende med det første dosisniveau.
- Dosisniveau 1: 5x10^7 transducerede T-celler, cyclophosphamid 60 mg/kg/dag
- Dosisniveau 1a: 1,0x10^8 transducerede T-celler, cyclophosphamid 30 mg/kg/dag
- Dosisniveau 2: 2,5x10^8 transducerede T-celler, cyclophosphamid 60 mg/kg/dag
- Dosisniveau 3: maksimalt 1x10^9 transducerede T-celler (afhængig af produktionsudbytte). På tidspunkterne 4, 8 og 12 uger og hver 3. måned derefter vil patienter blive evalueret for respons på behandlingen. Efter at 3 patienter er blevet behandlet i hvert dosisniveau, men ikke før 8 uger efter, at den sidste patient er blevet infunderet med transducerede T-celler, vil DSMB blive informeret om den observerede toksicitet og effekt inden for denne kohorte og beslutte, baseret på denne information, om forsøget fortsættes til næste dosisniveau eller fortsætter i det nuværende dosisniveau. Undersøgelsen fortsætter som første trin (2-trins Simon), indtil i alt 16 patienter er blevet indskrevet og behandlet: Hvis der observeres mindre end 2 responser, vil forsøget blive stoppet, og konklusionen vil være, at TCR mangler effekt. Ellers vil retssagen fortsætte sin anden fase. Derudover vil sikkerhedsdata efter disse første 16 patienter blive evalueret af DSMB. Enhver uventet eller alvorlig (grad 3/4 eller højere) toksicitet under forsøget vil straks blive rapporteret til DSMB og CCMO. Andet trin: i alt 25 patienter vil blive indskrevet (inklusive første trin): hvis det samlede antal responser for de to trin kombineret er mindre end 5, vil forsøget blive stoppet, så snart dette er tydeligt, og konklusionen vil være, at TCR mangler effekt.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
12
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
NH
-
Amsterdam, NH, Holland, 1066CX
- Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter skal være ≥ 18 år.
- Patienter skal have inoperabelt stadium IIIc eller stadium IV melanom (AJCC), inklusive okulært eller slimhindemelanom, der skrider frem efter standardbehandlingsterapi, hvis tilgængelig.
- Patienter skal være HLA-A*0201 positive.
- Den primære tumor og/eller metastase skal være positiv for MART-1 (>10 % af tumorcellerne).
- Patienter med målbar sygdom (RECIST 1.1)
- Patienter skal have en klinisk præstationsstatus på ECOG 0 eller 1.
- Patienter af begge køn skal være villige til at praktisere en yderst effektiv præventionsmetode under behandlingen og i fire måneder efter at have modtaget det forberedende regime.
- Patienter skal være i stand til at forstå og underskrive dokumentet om informeret samtykke. Specifikke laboratorieværdier
Ekskluderingskriterier:
- Forventet levetid på mindre end tre måneder.
- Krav til systemisk steroidbehandling.
- Patienter, som har en historie med CNS-metastaser.
- Patienter med ondartet pleural effusion eller ascites.
- Enhver immunsuppressiv kemoterapi eller systemisk steroidbehandling inden for de sidste 3 uger.
- Patienter, der har: anamnese med koronar revaskularisering, dokumenteret LVEF på mindre end 45 %, klinisk signifikante atrielle og/eller ventrikulære arytmier, herunder, men ikke begrænset til, atrieflimren, ventrikulær takykardi, 2° eller 3° hjerteblok, dokumenteret FEV1 mindre end eller lig med til 60 % forudsagt for patienter med en historie med cigaretrygning (mere end 20 pakninger/år inden for de seneste 2 år) og med symptomer på åndedrætsbesvær
- Alle patienters toksicitet på grund af tidligere ikke-systemisk behandling skal være kommet sig til en grad 1 eller derunder. Patienter kan have gennemgået mindre kirurgiske indgreb eller fokal palliativ strålebehandling (til ikke-mållæsioner) inden for de seneste 4 uger, så længe alle toksiciteter er kommet sig til grad 1 eller mindre.
- Kvinder, der er gravide eller ammer, på grund af de potentielt farlige virkninger af den forberedende kemoterapi på fosteret eller spædbarnet. En negativ graviditetstest før medtagelse i forsøget er påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder.
- Alle aktive systemiske infektioner, koagulationsforstyrrelser eller andre aktive større medicinske sygdomme, såsom aktiv autoimmun sygdom, der kræver anti-TNF-behandling.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: TCR behandling
Kvalificerede patienter vil gennemgå leukaferese for at isolere autologe T-celler.
Disse T-celler vil blive transduceret med en retroviral vektor, der koder for 1D3 HM CysTCR, og efterfølgende udvidet under kortvarig ex vivo kultur.
Efter forbehandling med ikke-myeloablativ kemoterapi vil patienter modtage adoptiv overførsel af autologe, TCR-transducerede T-celler.
|
Kvalificerede patienter vil gennemgå leukaferese for at isolere autologe T-celler.
Disse T-celler vil blive transduceret med en retroviral vektor, der koder for 1D3 HM CysTCR, og efterfølgende udvidet under kortvarig ex vivo kultur.
Efter forbehandling med ikke-myeloablativ kemoterapi vil patienter modtage adoptiv overførsel af autologe, TCR-transducerede T-celler.
Under screening, efter behandling og på tidspunktet for regression/progression vil der blive taget en biopsi til translationel forskning.
Under screening, efter infusion med T-celler, efter behandling og på tidspunktet for regression/progression vil der blive taget blod til translationel forskning.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhed ved TCR-behandlingen (ifølge CTCAE 4.0)
Tidsramme: Baseline indtil frigivelse fra hospitalet, ca. 4 uger.
|
TCR-behandlingens sikkerhed vil blive målt ved at notere den toksicitet (ifølge CTCAE 4.0), som patienten oplever under behandling.
|
Baseline indtil frigivelse fra hospitalet, ca. 4 uger.
|
|
Objektiv svarprocent i henhold til RECIST 1.1.
Tidsramme: Baseline indtil progressiv sygdom, median 6 måneder.
|
Den objektive svarprocent vil blive målt ved RECIST 1.1.
|
Baseline indtil progressiv sygdom, median 6 måneder.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
1-års progressionsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Baseline indtil 1 år efter behandling.
|
1-årig PFS vil vi måle ved antallet af patienter, der stadig er fri for sygdom efter 1 år, ved at bruge RECIST 1.1 til at måle progressiv sygdom
|
Baseline indtil 1 år efter behandling.
|
|
Effektiviteten af induktion af tumorspecifikke T-celleresponser målt ved persistensen af Melan-A/MART1-specifikke T-celler i perifere blodprøver
Tidsramme: Baseline indtil progressiv sygdom, median 6 måneder.
|
Effektiviteten af induktion af tumorspecifikke T-celleresponser målt ved persistensen af Melan-A/MART1-specifikke T-celler i perifere blodprøver på flere tidspunkter efter adoptiv overførsel og i tumorbiopsier, når det er muligt.
|
Baseline indtil progressiv sygdom, median 6 måneder.
|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: Vurderet op til 12 måneder
|
Vurderet op til 12 måneder
|
|
|
Systemisk frigivelse af inflammatoriske cytokiner efter administration af transducerede T-celler sammenlignet med baseline
Tidsramme: Baseline indtil progressiv sygdom, median 6 måneder.
|
At undersøge, om infusionen af MART-1-specifik TCR (1D3 HMCys) transducerede T-celler vil føre til systemisk frigivelse af inflammatoriske cytokiner.
|
Baseline indtil progressiv sygdom, median 6 måneder.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: John B.A.G. Haanen, Prof., Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
1. marts 2012
Primær færdiggørelse (Forventet)
1. oktober 2019
Studieafslutning (Forventet)
1. januar 2020
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
8. januar 2016
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
11. januar 2016
Først opslået (Skøn)
13. januar 2016
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
2. november 2018
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
31. oktober 2018
Sidst verificeret
1. oktober 2018
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- M11TCR
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Uafklaret
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .