Studie mit T-cel-Rezeptor-Gentherapie bei metastasierendem Melanom (TCR)
31. Oktober 2018 aktualisiert von: The Netherlands Cancer Institute
Multizentrische Phase-I/IIa-Studie mit T-Zell-Rezeptor-Gentherapie bei metastasierendem Melanom
Patienten mit Melanom im Stadium IV (auch Augenmelanom) werden mit TCR-transduzierten Zellen behandelt.
Studienübersicht
Status
Unbekannt
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
In dieser multizentrischen Phase-I/IIa-Studie werden 25 Patienten mit einer nicht-myeloablativen Chemotherapie behandelt, gefolgt von einem adoptiven Transfer von autologen TCR-transduzierten T-Zellen, um die Durchführbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit dieser Behandlung zu untersuchen.
Die Patienten erhalten ein nicht-myeloablatives präparatives Regime zur Lymphozytendepletion bestehend aus Cyclophosphamid (60 oder 30 mg/kg/Tag x 2 Tage i.v.) und Fludarabin (25 mg/m2/Tag i.v. x 5 Tage). Nach diesem Schema erhalten die Patienten einen einmaligen intravenösen adoptiven Transfer von transduzierten T-Zellen, beginnend mit der ersten Dosisstufe.
- Dosisstufe 1: 5x10^7 transduzierte T-Zellen, Cyclophosphamid 60 mg/kg/Tag
- Dosisstufe 1a: 1,0x10^8 transduzierte T-Zellen, Cyclophosphamid 30 mg/kg/Tag
- Dosisstufe 2: 2,5x10^8 transduzierte T-Zellen, Cyclophosphamid 60 mg/kg/Tag
- Dosisstufe 3: maximal 1x10^9 transduzierte T-Zellen (je nach Produktionsausbeute). Zu den Zeitpunkten 4, 8 und 12 Wochen und danach alle 3 Monate wird das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung beurteilt. Nachdem 3 Patienten mit jeder Dosisstufe behandelt wurden, jedoch nicht vor 8 Wochen nachdem der letzte Patient mit transduzierten T-Zellen infundiert wurde, wird das DSMB über die beobachtete Toxizität und Wirksamkeit innerhalb dieser Kohorte informiert und entscheidet auf der Grundlage dieser Informationen, ob die Studie mit der nächsten Dosisstufe oder mit der aktuellen Dosisstufe fortgesetzt wird. Die Studie wird als erste Phase (2-Phasen-Simon) fortgesetzt, bis insgesamt 16 Patienten aufgenommen und behandelt wurden: Wenn weniger als 2 Reaktionen beobachtet werden, wird die Studie abgebrochen und die Schlussfolgerung gezogen, dass TCR nicht wirksam ist. Andernfalls wird der Prozess in seiner zweiten Phase fortgesetzt. Darüber hinaus werden Sicherheitsdaten nach diesen ersten 16 Patienten vom DSMB ausgewertet. Alle unerwarteten oder schwerwiegenden Toxizitäten (Grad 3/4 oder höher) während der Studie werden unverzüglich dem DSMB und CCMO gemeldet. Zweite Stufe: Insgesamt werden 25 Patienten aufgenommen (einschließlich der ersten Stufe): Wenn die Gesamtzahl der Antworten für die beiden Stufen zusammen weniger als 5 beträgt, wird die Studie abgebrochen, sobald dies offensichtlich ist, und die Schlussfolgerung lautet, dass TCR fehlt es an Wirksamkeit.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
12
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
-
-
NH
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Amsterdam, NH, Niederlande, 1066CX
- Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
- Die Patienten müssen ein inoperables Melanom im Stadium IIIc oder Stadium IV (AJCC) haben, einschließlich Augen- oder Schleimhautmelanom, das nach einer Standardbehandlung fortschreitet, falls verfügbar.
- Die Patienten müssen HLA-A*0201-positiv sein.
- Der Primärtumor und/oder die Metastasen müssen positiv für MART-1 sein (> 10 % der Tumorzellen).
- Patienten mit messbarer Erkrankung (RECIST 1.1)
- Die Patienten müssen einen klinischen Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1 haben.
- Patienten beider Geschlechter müssen bereit sein, während der Behandlung und für vier Monate nach Erhalt des präparativen Regimes eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
- Die Patienten müssen in der Lage sein, die Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben. Spezifische Laborwerte
Ausschlusskriterien:
- Lebenserwartung von weniger als drei Monaten.
- Erfordernis einer systemischen Steroidtherapie.
- Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte.
- Patienten mit malignem Pleuraerguss oder Aszites.
- Jede immunsuppressive Chemotherapie oder systemische Steroidtherapie innerhalb der letzten 3 Wochen.
- Patienten mit: koronarer Revaskularisation in der Anamnese, dokumentierter LVEF von weniger als 45 %, klinisch signifikanten atrialen und/oder ventrikulären Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vorhofflimmern, ventrikulärer Tachykardie, 2°- oder 3°-Herzblock, dokumentiertem FEV1 kleiner oder gleich bis 60 % der Prognose für Patienten mit Zigarettenrauchen in der Vorgeschichte (mehr als 20 Packungen/Jahr innerhalb der letzten 2 Jahre) und mit Symptomen von Atemnot
- Alle Toxizitäten der Patienten aufgrund einer vorherigen nicht-systemischen Behandlung müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben. Die Patienten haben sich in den letzten 4 Wochen möglicherweise kleineren chirurgischen Eingriffen oder einer fokalen palliativen Strahlentherapie (auf Nicht-Zielläsionen) unterzogen, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
- Frauen, die schwanger sind oder stillen, wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling. Ein negativer Schwangerschaftstest vor Aufnahme in die Studie ist für alle Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich.
- Alle aktiven systemischen Infektionen, Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen, wie z. B. aktive Autoimmunerkrankungen, die eine Anti-TNF-Behandlung erfordern.
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: TCR-Behandlung
Geeignete Patienten werden einer Leukapherese unterzogen, um autologe T-Zellen zu isolieren.
Diese T-Zellen werden mit einem retroviralen Vektor transduziert, der für 1D3 HM CysTCR kodiert, und anschließend während einer kurzzeitigen Ex-vivo-Kultur expandiert.
Nach einer Vorbehandlung mit nichtmyeloablativer Chemotherapie erhalten die Patienten den adoptiven Transfer von autologen, TCR-transduzierten T-Zellen.
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Geeignete Patienten werden einer Leukapherese unterzogen, um autologe T-Zellen zu isolieren.
Diese T-Zellen werden mit einem retroviralen Vektor transduziert, der für 1D3 HM CysTCR kodiert, und anschließend während einer kurzzeitigen Ex-vivo-Kultur expandiert.
Nach einer Vorbehandlung mit nichtmyeloablativer Chemotherapie erhalten die Patienten den adoptiven Transfer von autologen, TCR-transduzierten T-Zellen.
Während des Screenings, nach der Behandlung und zum Zeitpunkt der Regression/Progression wird eine Biopsie für die translationale Forschung entnommen.
Während des Screenings, nach der Infusion mit T-Zellen, nach der Behandlung und zum Zeitpunkt der Regression/Progression wird Blut für die translationale Forschung entnommen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Sicherheit der TCR-Behandlung (nach CTCAE 4.0)
Zeitfenster: Baseline bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, ca. 4 Wochen.
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Die Sicherheit der TCR-Behandlung wird anhand der Toxizität (gemäß CTCAE 4.0) gemessen, die der Patient während der Behandlung erfährt.
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Baseline bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, ca. 4 Wochen.
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Objektive Ansprechrate nach RECIST 1.1.
Zeitfenster: Baseline bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Median 6 Monate.
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Die objektive Rücklaufquote wird nach RECIST 1.1 gemessen.
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Baseline bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Median 6 Monate.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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1 Jahr progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Baseline bis 1 Jahr nach der Behandlung.
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Das 1-Jahres-PFS wird anhand der Anzahl der Patienten gemessen, die nach 1 Jahr noch krankheitsfrei sind, wobei RECIST 1.1 zur Messung der fortschreitenden Krankheit verwendet wird
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Baseline bis 1 Jahr nach der Behandlung.
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Wirksamkeit der Induktion tumorspezifischer T-Zell-Antworten, gemessen anhand der Persistenz von Melan-A/MART1-spezifischen T-Zellen in peripheren Blutproben
Zeitfenster: Baseline bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Median 6 Monate.
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Wirksamkeit der Induktion tumorspezifischer T-Zell-Antworten, gemessen anhand der Persistenz von Melan-A/MART1-spezifischen T-Zellen in peripheren Blutproben zu mehreren Zeitpunkten nach dem adoptiven Transfer und, wenn möglich, in Tumorbiopsien.
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Baseline bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Median 6 Monate.
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bewertet bis zu 12 Monate
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Bewertet bis zu 12 Monate
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Systemische Freisetzung von entzündlichen Zytokinen nach Gabe von transduzierten T-Zellen im Vergleich zum Ausgangswert
Zeitfenster: Baseline bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Median 6 Monate.
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Es sollte untersucht werden, ob die Infusion von MART-1-spezifischen TCR (1D3 HMCys)-transduzierten T-Zellen zu einer systemischen Freisetzung von entzündlichen Zytokinen führt.
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Baseline bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Median 6 Monate.
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: John B.A.G. Haanen, Prof., Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
1. März 2012
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
1. Oktober 2019
Studienabschluss (Voraussichtlich)
1. Januar 2020
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
8. Januar 2016
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
11. Januar 2016
Zuerst gepostet (Schätzen)
13. Januar 2016
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
2. November 2018
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
31. Oktober 2018
Zuletzt verifiziert
1. Oktober 2018
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- M11TCR
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