Fysiologiske virkninger af steroider ved hjertestop (CORTICA)

BAGGRUND OG RATIONALE På trods af de seneste forbedringer i kvaliteten af ​​plejen, er hjertestop på hospitalet stadig forbundet med en høj sandsynlighed for dårligt resultat. Patienter, der genoplives fra hjertestop, der kræver vasopressor, udviser ofte tidlig hæmodynamisk ustabilitet efter genoplivning, der reagerer dårligt på hæmodynamisk støtte med høje vasopressordoser og intravenøse væsker titreret til hjertefyldningstryk på mindst 12 mmHg. Ydermere indikerer tidligere undersøgelser, at postresuscitation sygdom er et "sepsis-lignende" syndrom karakteriseret ved plasmacytokinforhøjelse, endotoksæmi, koagulopati og binyrebarkinsufficiens, der bidrager til postresuscitation shock. Steroider bruges i øjeblikket til at forbedre hæmodynamikken hos septiske patienter, men deres effekt på hæmodynamikken efter genoplivning er ikke blevet grundigt belyst endnu.

MÅL At bestemme, om stress-dosis steroidtilskud under og efter hjerte-lunge-redning (CPR) forbedrer de hæmodynamiske parametre (arterielt blodtryk, cardiac output, cerebral blodgennemstrømning) hos patienter med hjertestop på hospitalet. Endvidere at studere virkningerne af steroidadministration på det inflammatoriske respons og organsvigt og at bestemme potentielle kortikosteroid-associerede komplikationer såsom hyperglykæmi, infektioner, blødende mavesår og pareser. Sammenfattende sigter vi mod direkte at vurdere de fysiologiske virkninger og sikkerheden af ​​steroider under og efter CPR. Den mulige kliniske nytte af steroider under og efter CPR - i forbindelse med tidlig postresuscitation hæmodynamisk støtte - svarer i øjeblikket til et vigtigt vidensgab, som for nylig erkendt af Guidelines Evidence Reviewers.

INDSTILLING AF METODER Intensive/koronarafdelinger (ICU'er/CCU'er) på Evaggelismos Hospital, Athen, Grækenland (1.200 senge) og Larissa Universitetshospital, Larissa, Grækenland (700 senge).

PATIENTER

Inklusionskriterier:

Patienter, der har oplevet et på hospitalet, vasopressor-krævende hjertestop ifølge retningslinjer for genoplivning fra 2015.

Eksklusionskriterier er rapporteret i det dedikerede underafsnit.

ETIK OG INFORMERET SAMTYKKE Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med EU's forordning om kliniske forsøg nr. 536/2014 og Helsinki-erklæringen. På grund af nødsituationen vil der ikke blive anmodet om samtykke til steroidtilskud under CPR. Patienternes familier og patienter, der genvinder bevidsthed og kommunikationsevne under opfølgning, vil hurtigst muligt blive informeret om undersøgelsen, og enhver indsigelse vil medføre udelukkelse af patientdata fra eventuelle efterfølgende analyser. Informeret, skriftligt samtykke fra pårørende og ikke-skriftligt patientsamtykke (når det er muligt) vil blive anmodet så hurtigt som muligt for stress-dosis hydrocortison i postresuscitation shock og fortsat deltagelse i undersøgelsen. Hvis samtykke ikke kan indhentes før patientens død, vil patientens pårørende blive informeret om undersøgelsen, og der vil blive anmodet om deres tilladelse til at inddrage patientdataene i de efterfølgende analyser. Alle samtykkeprocedurer vil desuden blive dokumenteret på patientens journal.

Den originale protokolversion er blevet godkendt af Institutional Review Board (IRB) på Evaggelismos General Hospital den 14. juli 2016 (godkendelse nr. 126/16-6-2016) og af IRB på Larissa University Hospital den 10. oktober 2016 ( Godkendelse nr. 46113/11-10-2016 - IRB-diskussion nr. 13/10-10-2016 Θ.6). Efterfølgende protokolændringer er blevet godkendt af Evaggelismos IRB den 24. januar 2017 (godkendelse nr. 8/26-1-2017), og dette er blevet kommunikeret til IRB på Larissa University Hospital.

STUDIEDESIGN Vi foreslår et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, parallelgruppe klinisk forsøg.

RANDOMIZATION Research Randomizer version 4 (https://www.randomizer.org/) vil blive brugt af studiestatistikeren til gruppetildeling. For hvert studiecenter vil tilfældige tal (interval, 1-100) blive genereret i sæt af 4. Hvert tilfældigt tal i hvert sæt vil være unikt og svare til 1 af de konsekutivt tilmeldte patienter. I hvert sæt vil et ulige eller lige første tal resultere i tildeling af den tilsvarende patient til henholdsvis kontrol- eller steroidgruppen. I hvert studiecenter vil gruppetildelingsreglen alene være kendt af de farmaceuter, der skal tilberede undersøgelseslægemidlerne.

HLR OG EFTERSUSCITATIONSINTERVENTIONER Vi vil indskrive voksne indlagte patienter med hjertestop på grund af ventrikulær fibrillering/pulsløs takykardi, der ikke reagerer på tre jævnstrøms modstød, asystoli eller pulsløs elektrisk aktivitet. Studiebehandlinger vil blive administreret under den første CPR-cyklus efter tilmelding. Patienter vil blive randomiseret til at modtage enten methylprednisolon 40 mg (steroidgruppe) eller normal saltvands-placebo (kontrolgruppe) i den første, postenrollment CPR-cyklus. Ellers vil avanceret livsstøtte blive udført i henhold til 2015-retningslinjerne for genoplivning. Efter genoplivning vil patienter blive behandlet med enten stress-dosis hydrocortison på 240 mg dagligt i maksimalt 7 dage (steroidgruppe) eller saltvandsplacebo (kontrolgruppe). Mere specifikt vil patienter 4 timer efter ROSC modtage 100 ml/dag (gennemsnitlig pumpeinfusionshastighed ~ 4,2 ml/time) normal saltvand, der enten vil indeholde stressdosis af hydrocortison (steroidgruppe) eller udelukkende saltvandsplacebo (kontrol) gruppe) i højst 9 dage. På dag 8 og 9 vil hydrocortison-dosis af steroidgruppen nedtrappes til henholdsvis 120 mg og 60 mg og til sidst seponeres på dag 10 postrandomisering. Ved ICU/CCU-indlæggelse vil patienter modtage en central venelinje og en arteriel linje, enten standard eller som en del af pulsatilitetsindekset kontinuerlig overvågning af hjerteoutput. Patienter med en standard arteriel linje vil også få et lungearteriekateter, forudsat at behandlende læger også er enige herom.

DOKUMENTATION OG PATIENTOPFØLGNING HLR-forsøg vil blive dokumenteret efter Utstein-stilen. Hæmodynamik og gasudveksling, elektrolytter, glukose, central kropstemperatur, laktat og administrerede væsker og vasopressor/inotropisk støtte vil blive bestemt/registreret under CPR og ved ~20 min og ~4 timer samt ved 24, 48 og 72 timer efter tilbagevenden af ​​spontan cirkulation (ROSC); ROSC vil blive defineret som vedvarende tilstedeværelse af en palpabel arteriel puls i mindst 20 min. Hjerteeffekt efter genoplivning vil blive overvåget i mindst 72 timer efter ROSC, og postresuscitation hjertefunktion vil blive vurderet ved ultralyd inden for den første time efter ICU-indlæggelse og 72 timer efter ROSC. Central-venøs blodgasanalyse vil også blive udført på de førnævnte tidspunkter, og blodprøver vil blive taget til bestemmelse af cytokiner ca. 20 minutter og 4, 24, 48 og 72 timer efter ROSC.

Opfølgning i løbet af de første 10 dages postrandomisering vil omfatte 1) Bestemmelse/registrering af hæmodynamik og hæmodynamisk støtte, gasudveksling, væskebalance i de foregående 24 timer og arteriel blodlaktat og central venøs iltmætning kl. 2) Daglige bestemmelser af serum pro-inflammatoriske cytokiner og 3) Daglig registrering (inden for kl. 8-9) af laboratoriedata og ordineret medicin.

Resultaterne af 4 daglige bestemmelser (1 hver 6. time) af blodsukker vil også blive registreret for efterfølgende at analysere forekomsten af ​​hyperglykæmi (blodsukker over 200 mg/dL -11,1 mmol/L). Opfølgning til dag 60 efter ROSC vil omfatte organsvigt og ventilatorfri dage. Sygelighed/komplikationer under ICU/CCU og hospitalsophold samt tidspunkter til ICU/CCU og hospitalsudskrivning vil også blive registreret.

Studieresultater rapporteres i det dedikerede underafsnit.

PROTOKOLÆNDRINGER [Godkendt, 24. januar 2017]

Ændring: 1. Del A: Postresuscitation Cardiac Output (CO) er blevet flyttet fra de primære til de sekundære undersøgelsesresultater (se også Outcome Measures' underafsnit). Årsag til ændring: Vi forventer i sidste ende at kunne indsamle sådanne data hos <50 % af patienterne. Del B: Ydermere vil måletidspunktet "8 timer efter genoplivning" ikke længere være en del af protokollen, og dette vil gælde for summen af ​​de fysiologiske målinger. Dette har til formål at begrænse den tilstedeværende efterforskers arbejdsbyrde.

Ændring 2: Yderligere præcisering vedrørende den "acceptable" tidsramme for ICU/CCU-indlæggelse af vellykkede genoplivede patienter. Dette er et meget vigtigt logistisk spørgsmål og vil omfatte foranstaltninger (f.eks. overvågning og medicinsk servicestøtte og tilsyn) for at optimere kvaliteten af ​​plejen indtil ICU-indlæggelse og specifikationen af ​​den "maksimale acceptable tid til ICU-indlæggelse". I VSE 1 og 2 undersøgelserne har denne tid været 12 timer. I løbet af 2016 har Evaggelismos Afdeling for Intensiv Medicin oplevet en reduktion på 5 ICU-senge (dvs. fra 30 til 25) og 8 HDU-senge (high-dependency unit) fra 20 til 12. Derfor har vi med hensyn til hjertestoppatienter besluttet at forlænge måltidsgrænsen for indlæggelse til 24 timer. Med hensyn til CORTICA skal enhver yderligere forsinkelse rapporteres som et "uforebyggeligt" protokolbrud, og i tilfælde af en mulig ekstrem omstændighed (f.eks. et alvorligt influenzaudbrud), vil alle patienter med en forventet ICU-indlæggelsestid på mere end 48 timer blive udelukket. Derfor vil "en forventet ICU-indlæggelsestid på mere end 48 timer" udgøre et yderligere udelukkelseskriterium.

Ændring 3: Yderligere præcisering af udelukkelseskriteriet for "terminal sygdom" - forventet levetid på højst 6 uger: (i) Patienter med metastaserende cancer [med bekræftede knogle- og/eller hjernemetastaser] og/eller primær/metastatisk sygdom, der forårsager respirationssvigt med/uden yderligere organsystemsvigt [som defineret af en tilsvarende sekventiel organdysfunktionsvurdering (SOFA) subscore på 3 eller 4]; (ii) Patienter med en værste SOFA-score før anholdelse på >=15 (dette svarer til en sandsynlighed for død på mindst 90 %); og (ii) patienter med immunsuppression og en ny, hospitalserhvervet septisk komplikation).

Ændring 4: Tilføjelse af følgende udelukkelseskriterium: "Enhver afvigelse fra hospitalets standard genoplivningsprocedure" (f.eks. dårlig overholdelse af den standard Advanced Life Support-algoritme, såsom en epinephrin-doseringsfejl eller brug af atropin, eller "uretfærdig" afbrydelse af brystkompressioner, der kompromitterer CPR-kvaliteten).

Ændring 5: Tilføjelse af følgende udelukkelseskriterium: Diagnosticering af et "aktivt" mavesår før anholdelse; det vil sige enten forud for gastroskopisk bekræftelse af et mavesår eller kliniske tegn på akut gastrointestinal blødning før anholdelse, som kan tilskrives mavesår.

Ændring 6: Opfølgning i løbet af de første 10 dage: Tidspunktet for bestemmelse af cytokiner vil være 20 minutter, 4, 24, 48 og 72 timer efter ROSC [som specificeret i det tilsvarende resultatmål] og 7 dage efter ROSC (det vil sige, at bestemmelserne fra dag 4, 5, 6, 8, 9 og 10 vil blive annulleret); Årsag til ændring: Reduktion af undersøgelsesomkostninger.

Ændring 7: En ændring af den statistiske analyseplan, der muliggør inklusion af patienter uden tilbagevenden af ​​spontan cirkulation (ROSC), blev godkendt af Evaggelismos Hospital IRB (godkendelse nr. 527/11-11-2021) og af Larissa University Hospital IRB (Godkendelse nr. 44243/10-11-2021. Begrundelsen for denne ændring vedrørte forebyggelse af skævhed på grund af udelukkelse efter randomisering. Ændringen var faktisk foranlediget af en relevant peer review-kommentar.

STATISTIK Data vil blive rapporteret som middel±standardafvigelse eller median (interkvartilområde) eller antal (procent), medmindre andet er angivet. Distributionsnormalitet vil blive testet ved Kolmogorov-Smirnov test. Dikotome og kategoriske variabler vil blive sammenlignet med to-sidet chi-kvadrat eller Fishers eksakte test. Kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet med to-halede, uafhængige samples t-test eller Mann-Whitney eksakte U-test. P-værdier af flere t-test sammenligninger vil blive udsat for Bonferroni korrektion. Vi vil bruge blandet modelanalyse til at sammenligne gentagne gange målte variable mellem de to grupper. Overlevelsesdata vil blive analyseret ved en tidligere anvendt metode til multivariabel Cox-regression. Baseret på tidligere offentliggjorte data om det gennemsnitlige arterielle tryk 24 timer efter genoplivning, for at detektere en effektstørrelse d på 0,761 med en α-fejlsandsynlighed på 0,015 og power 0,80, skal vi indskrive i alt 78 patienter (39 i hver gruppe). En målindrullering af 100 patienter med ROSC i mindst 20 minutter vil sandsynligvis kompensere tilstrækkeligt for muligt frafald eller manglende data. Forventede resultater vedrører en steroid-associeret fordel med hensyn til de primære resultater, i overensstemmelse med resultaterne for sekundære resultater.