心停止におけるステロイドの生理学的効果 (CORTICA)

背景と理論的根拠 ケアの質が最近改善されたにもかかわらず、院内心停止は依然として転帰不良の可能性が高い。 昇圧剤を必要とする心停止から蘇生された患者は、蘇生後の早期に血行動態が不安定になることが多く、昇圧剤の投与量が多い場合や、少なくとも 12 mmHg の心臓充満圧に滴定された静脈内輸液による血行動態のサポートに反応しにくい場合があります。 さらに、先行研究は、蘇生後疾患が、血漿サイトカイン上昇、エンドトキシン血症、凝固障害、および蘇生後ショックに寄与する副腎不全を特徴とする「敗血症様」症候群であることを示しています。 ステロイドは現在、敗血症患者の血行動態を改善するために使用されていますが、蘇生後の血行動態への影響はまだ完全には解明されていません。

目的 心肺蘇生（CPR）中およびその後のストレス時のステロイド補充が、院内心停止患者の血行動態パラメータ（動脈血圧、心拍出量、脳血流）を改善するかどうかを判断すること。 さらに、炎症反応および臓器不全に対するステロイド投与の影響を研究し、高血糖、感染症、消化性潰瘍および麻痺などのコルチコステロイド関連合併症の可能性を判断すること。 要約すると、CPR 中および CPR 後のステロイドの生理学的効果と安全性を直接評価することを目的としています。 心肺蘇生中および心肺蘇生後のステロイドの臨床的有用性の可能性は、蘇生後の血行力学的サポートの文脈において、現在、重要な知識のギャップに対応しています。

方法の設定 Evaggelismos 病院、アテネ、ギリシャ (1,200 床) およびラリッサ大学病院、ラリッサ、ギリシャ (700 床) の集中/冠状動脈治療ユニット (ICU/CCU)。

忍耐

包含基準:

2015年からの蘇生のガイドラインによると、病院内で昇圧剤を必要とする心停止を経験した患者。

除外基準は、専用のサブセクションで報告されています。

倫理およびインフォームド コンセント 研究は、欧州連合臨床試験規則 No 536/2014 およびヘルシンキ宣言に従って実施されます。 緊急事態のため、心肺蘇生中のステロイド補充について同意は求められません。 経過観察中に意識とコミュニケーション能力を回復した患者の家族および患者には、できるだけ早く研究について通知し、異議がある場合は、その後の分析から患者データを除外します。 蘇生後ショックにおけるストレス用量のヒドロコルチゾンおよび研究への継続的な参加について、通知された書面による近親者の同意および書面によるない患者の同意（可能な場合はいつでも）ができるだけ早く要求されます。 患者が死亡する前に同意が得られない場合、患者の近親者に研究について通知され、その後の分析に患者データを含めるための許可が求められます。 すべての同意手続きは、さらに患者の医療記録に記録されます。

元のプロトコル バージョンは、2016 年 7 月 14 日に Evaggelismos 総合病院の治験審査委員会 (IRB) によって承認され (承認番号 126/16-6-2016)、2016 年 10 月 10 日にラリッサ大学病院の IRB によって承認されました (承認番号 46113/11-10-2016 - IRB ディスカッション番号 13/10-10-2016 Θ.6)。 その後のプロトコルの修正は、2017 年 1 月 24 日に Evaggelismos IRB によって承認され (承認番号 8/26-1-2017)、これはラリッサ大学病院の IRB に通知されました。

研究デザイン 我々は、プロスペクティブ、無作為、二重盲検、プラセボ対照、並行群間臨床試験を提案する。

RANDOMIZATION Research Randomizer バージョン 4 (https://www.randomizer.org/) グループ割り当てのために研究統計学者によって使用されます。 各研究センターについて、乱数 (範囲、1 ～ 100) が 4 つのセットで生成されます。各セットの各乱数は一意であり、連続して登録された患者の 1 人に対応します。 各セットで、最初の数字が奇数または偶数の場合、対応する患者がそれぞれ対照群またはステロイド群に割り当てられます。 各スタディセンターでは、グループ割り当てルールは、治験薬を準備する薬剤師のみが知っています。

CPR および蘇生後の介入 我々は、心室細動/パルスレス頻脈による心停止の成人入院患者を登録します。 研究治療は、登録後の最初のCPRサイクル中に投与されます。 患者は、登録後の最初の CPR サイクルで、メチルプレドニゾロン 40 mg (ステロイド群) または生理食塩水プラセボ (対照群) のいずれかを受けるように無作為化されます。 それ以外の場合は、2015 年の蘇生ガイドラインに従って高度な生命維持が行われます。 蘇生後、患者は、最大7日間、毎日240 mgのストレス用量のヒドロコルチゾン（ステロイド群）、または生理食塩水プラセボ（対照群）のいずれかで治療されます。 より具体的には、ROSC の 4 時間後に、患者はストレス用量のヒドロコルチゾン (ステロイド群) または生理食塩水のみのプラセボ (コントロールグループ) 最大 9 日間。 8 日目と 9 日目に、ステロイド群のヒドロコルチゾン用量をそれぞれ 120 mg と 60 mg に漸減し、無作為化後 10 日目に最終的に中止します。 ICU/CCU への入院時に、患者は中心静脈ラインと動脈ラインを標準または拍動指数連続心拍出量モニタリングの一部として受け取ります。 標準的な動脈ラインの患者は、主治医もこれに同意することを条件に、肺動脈カテーテルも受け取ります。

文書化と患者のフォローアップ CPR の試みは、Utstein スタイルに従って文書化されます。 血行動態とガス交換、電解質、ブドウ糖、中心体温、乳酸と投与された液体、昇圧剤/変力作用のサポートは、CPR 中、20 分後、4 時間後、および 24、48、72 時間後に測定/記録されます。自発循環 (ROSC) の復帰後; ROSC は、少なくとも 20 分間の触知可能な動脈拍動の持続的な存在として定義されます。 蘇生後の心拍出量は、ROSC後少なくとも72時間監視され、蘇生後の心機能は、ICU入院後最初の1時間以内およびROSC後72時間で超音波検査によって評価されます。 中心静脈血ガス分析も前述の時点で実施し、ROSC 後約 20 分、4、24、48、および 72 時間で、サイトカインの測定のために血液サンプルを採取します。

無作為化後の最初の 10 日間のフォローアップには、次のものが含まれます。 2) 血清炎症誘発性サイトカインの毎日の測定、および 3) 検査データの毎日の記録 (午前 8 ～ 9 時以内)、および処方薬。

血糖値を毎日 4 回 (6 時間ごとに 1 回) 測定した結果も記録して、高血糖 (血糖値が 200 mg/dL -11.1 mmol/L を超える) の発生率を分析します。 ROSC 後 60 日目までのフォローアップには、臓器不全と人工呼吸器を使用しない日が含まれます。 ICU/CCU および入院中の罹患率/合併症、および ICU/CCU および退院までの時間も記録されます。

研究結果は、専用のサブセクションで報告されています。

議定書の修正 [2017 年 1 月 24 日承認]

修正: 1. パート A: 蘇生後の心拍出量 (CO) は、一次試験結果から二次試験結果に移動されました (結果測定のサブセクションも参照してください)。 修正の理由: 最終的には、患者の 50% 未満でそのようなデータを収集できると予想しています。 パート B: さらに、「蘇生後 8 時間」の測定時点はプロトコルの一部ではなくなり、これは生理学的測定の合計に適用されます。 これは、出席調査員の作業負荷を制限することを目的としています。

修正 2: 蘇生に成功した患者の ICU / CCU への入院の「許容される」時間枠に関するさらなる明確化。 これは非常に重要な物流上の問題であり、対策が含まれます (例: ICU 入院までのケアの質を最適化し、「ICU 入院までの最大許容時間」を指定します。 VSE 1 および 2 の調査では、この時間は 12 時間でした。 2016 年に Evaggelismos の集中治療科では、ICU の 5 床 (つまり 30 から 25 へ) と 8 つの HDU (高依存ユニット) の床が 20 から 12 に削減されました。入場の目標制限時間を 24 時間に延長します。 CORTICAに関しては、それ以上の遅延は「予防不可能な」プロトコル違反として報告され、極端な状況（例：重度のインフルエンザの流行）の場合、ICUへの入院予定時間が48時間を超える患者は、除外されます。 したがって、「予想される ICU 入院時間が 48 時間を超える」ことは、追加の除外基準となります。

修正 3: 「終末期疾患」除外基準のさらなる明確化 - 余命 6 週間以下): (i) 転移性がん [骨および/または脳転移が確認された]、および/または原発性/転移性疾患の原因となる患者追加の臓器系障害を伴う/伴わない呼吸不全[3または4の対応する順次臓器機能不全評価（SOFA）サブスコアによって定義される]; (ii) 逮捕前の最悪の SOFA スコアが 15 以上の患者 (これは、少なくとも 90% の死亡確率に相当します); (ii) 免疫抑制および新たな院内敗血症合併症を有する患者)。

修正 4: 次の除外基準の追加: 「病院の標準的な蘇生手順からの逸脱」(例: アドレナリンの誤投与やアトロピンの使用、CPR の質を損なう胸骨圧迫の「不当な」中断など、標準の高度な救命処置アルゴリズムへの不十分な遵守）。

修正 5: 次の除外基準の追加: 「活動性」消化性潰瘍の逮捕前診断;つまり、消化性潰瘍の胃鏡検査による事前確認、または消化性潰瘍疾患に起因する急性の停止前の消化管出血の臨床的証拠のいずれかです。

修正 6: 最初の 10 日間のフォローアップ: サイトカインの測定時間は、ROSC の 20 分、4、24、48、および 72 時間後 [対応する結果測定で指定されているとおり]、および ROSC の 7 日後です。 （つまり、4 日目、5 日目、6 日目、8 日目、9 日目、10 日目の判定は取り消されます）。変更理由：研究費の削減。

修正 7: 自発循環再開 (ROSC) のない患者を含めることを可能にする統計分析計画の修正は、Evaggelismos 病院 IRB (承認番号 527/11-11-2021) およびラリッサ大学病院 IRB によって承認されました。 (承認番号 44243/10-11-2021. この修正の理論的根拠は、無作為化後の除外による偏りの防止に関係していました。 この修正は、実際には、関連する査読コメントによって促されました。

統計 データは、特に指定がない限り、平均±標準偏差、または中央値 (四分位範囲)、または数 (パーセンテージ) として報告されます。 分布の正規性は、Kolmogorov-Smirnov 検定によって検定されます。 二分変数とカテゴリ変数は、両側カイ 2 乗またはフィッシャーの正確確率検定によって比較されます。 連続変数は、両側の独立サンプル t 検定またはマンホイットニーの正確な U 検定によって比較されます。 複数の t 検定比較の P 値には、ボンフェローニ補正が適用されます。 混合モデル分析を使用して、2 つのグループ間で繰り返し測定された変数を比較します。 生存データは、多変数コックス回帰の以前に採用された方法論によって分析されます。 蘇生後 24 時間の平均動脈圧に関する以前に公開されたデータに基づいて、α エラー確率 0.015 および検出力 0.80 で 0.761 の効果サイズ d を検出するには、合計 78 人の患者 (各グループに 39 人) を登録する必要があります。 少なくとも 20 分間の ROSC を持つ 100 人の患者の目標登録は、ドロップアウトの可能性や欠落したデータを適切に補う可能性があります。 期待される結果は、副次的な結果の結果と一致する、主要な結果に関するステロイド関連の利点に関連しています。