Physiologische Wirkungen von Steroiden bei Herzstillstand (CORTICA)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Trotz jüngster Verbesserungen in der Versorgungsqualität ist ein Herzstillstand im Krankenhaus immer noch mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für ein schlechtes Outcome verbunden. Patienten, die nach einem vasopressorpflichtigen Herzstillstand wiederbelebt werden, zeigen häufig eine frühe hämodynamische Instabilität nach der Reanimation, die schlecht auf eine hämodynamische Unterstützung mit hohen Vasopressordosen und intravenösen Flüssigkeiten anspricht, die auf Herzfüllungsdrücke von mindestens 12 mmHg titriert wurden. Darüber hinaus weisen vorangegangene Studien darauf hin, dass die postreanimationsbedingte Erkrankung ein "sepsisähnliches" Syndrom ist, das durch eine Erhöhung der Plasmazytokine, Endotoxämie, Koagulopathie und Nebenniereninsuffizienz gekennzeichnet ist, die zu einem postreanimationsbedingten Schock beitragen. Steroide werden derzeit zur Verbesserung der Hämodynamik bei septischen Patienten verwendet, ihre Wirkung auf die Hämodynamik nach der Wiederbelebung wurde jedoch noch nicht gründlich aufgeklärt.

ZIELE Es sollte festgestellt werden, ob eine Stressdosis-Steroidergänzung während und nach einer Herz-Lungen-Wiederbelebung (CPR) die hämodynamischen Parameter (arterieller Blutdruck, Herzzeitvolumen, zerebraler Blutfluss) bei Patienten mit Herzstillstand im Krankenhaus verbessert. Darüber hinaus sollen die Auswirkungen der Steroidverabreichung auf die Entzündungsreaktion und das Organversagen untersucht und potenzielle Kortikosteroid-assoziierte Komplikationen wie Hyperglykämie, Infektionen, blutende Magengeschwüre und Paresen bestimmt werden. Zusammenfassend zielen wir darauf ab, die physiologischen Wirkungen und die Sicherheit von Steroiden während und nach der HLW direkt zu bewerten. Der mögliche klinische Nutzen von Steroiden während und nach der HLW – im Zusammenhang mit der hämodynamischen Unterstützung nach der frühen Wiederbelebung – entspricht derzeit einer wichtigen Wissenslücke, wie kürzlich von den Gutachtern der Leitlinien-Evidenz festgestellt wurde.

METHODENEINSTELLUNG Intensiv-/Koronarstationen (ICUs/CCUs) des Evaggelismos-Krankenhauses, Athen, Griechenland (1.200 Betten) und des Universitätskrankenhauses Larissa, Larissa, Griechenland (700 Betten).

PATIENTEN

Einschlusskriterien:

Patienten, die im Krankenhaus einen Vasopressor-erfordernden Herzstillstand erlitten haben, gemäß den Richtlinien für die Wiederbelebung von 2015.

Ausschlusskriterien werden im entsprechenden Unterabschnitt angegeben.

ETHIK UND INFORMIERTE EINWILLIGUNG Die Studie wird in Übereinstimmung mit der EU-Verordnung über klinische Prüfungen Nr. 536/2014 und der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Aufgrund der Notfallsituation wird während der HLW keine Zustimmung zur Steroidergänzung eingeholt. Die Familien der Patienten und Patienten, die während der Nachsorge das Bewusstsein und die Kommunikationsfähigkeit wiedererlangen, werden so schnell wie möglich über die Studie informiert, und jeder Widerspruch führt zum Ausschluss der Patientendaten von allen nachfolgenden Analysen. Eine informierte, schriftliche Zustimmung der nächsten Angehörigen und eine nicht schriftliche Zustimmung des Patienten (wenn möglich) werden so schnell wie möglich für Hydrocortison in Belastungsdosis bei Schock nach der Wiederbelebung und fortgesetzte Teilnahme an der Studie angefordert. Kann die Einwilligung nicht vor dem Tod des Patienten eingeholt werden, werden die Angehörigen des Patienten über die Studie informiert und um deren Einverständnis zur Einbeziehung der Patientendaten in die nachfolgenden Analysen gebeten. Alle Einwilligungsverfahren werden zusätzlich in der Krankenakte des Patienten dokumentiert.

Die ursprüngliche Protokollversion wurde vom Institutional Review Board (IRB) des Evaggelismos General Hospital am 14. Juli 2016 (Genehmigung Nr. 126/16-6-2016) und vom IRB des Larissa University Hospital am 10. Oktober 2016 ( Genehmigung Nr. 46113/11.10.2016 - IRB-Diskussion Nr. 13.10.10.2016 Θ.6). Nachfolgende Protokolländerungen wurden vom Evaggelismos IRB am 24. Januar 2017 genehmigt (Genehmigung Nr. 8/26-1-2017), und dies wurde dem IRB des Larissa University Hospital mitgeteilt.

STUDIENDESIGN Wir schlagen eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Parallelgruppenstudie vor.

RANDOMISIERUNG Research Randomizer Version 4 (https://www.randomizer.org/) wird vom Studienstatistiker für die Gruppenzuordnung verwendet. Für jedes Studienzentrum werden Zufallszahlen (Bereich 1–100) in Sätzen von 4 generiert. Jede Zufallszahl jedes Satzes ist einzigartig und entspricht einem der nacheinander aufgenommenen Patienten. In jedem Satz führt eine ungerade oder gerade erste Zahl zur Zuordnung des entsprechenden Patienten zur Kontroll- bzw. Steroidgruppe. In jedem Studienzentrum wird die Gruppenzuordnungsregel ausschließlich den Apothekern bekannt sein, die die Studienmedikamente vorbereiten.

HLW UND NACHWIRKUNGSMASSNAHMEN Wir nehmen erwachsene stationäre Patienten mit Herzstillstand aufgrund von Kammerflimmern/pulsloser Tachykardie auf, die nicht auf drei Gleichstrom-Gegenschocks oder Asystolie oder pulslose elektrische Aktivität ansprechen. Die Studienbehandlungen werden während des ersten HLW-Zyklus nach der Aufnahme verabreicht. Die Patienten werden randomisiert und erhalten entweder 40 mg Methylprednisolon (Steroidgruppe) oder ein Placebo mit normaler Kochsalzlösung (Kontrollgruppe) im ersten HLW-Zyklus nach der Registrierung. Andernfalls wird eine erweiterte Lebenserhaltung gemäß den Richtlinien für die Wiederbelebung von 2015 durchgeführt. Nach der Wiederbelebung werden die Patienten entweder mit Stressdosis Hydrocortison von 240 mg täglich für maximal 7 Tage (Steroide-Gruppe) oder einem Kochsalz-Placebo (Kontrollgruppe) behandelt. Genauer gesagt erhalten die Patienten 4 Stunden nach ROSC 100 ml/Tag (durchschnittliche Pumpeninfusionsrate ~ 4,2 ml/h) normale Kochsalzlösung, die entweder die Belastungsdosis von Hydrocortison (Steroidgruppe) oder nur Kochsalzlösung als Placebo (Kontrollgruppe) enthält Gruppe) für maximal 9 Tage. An den Tagen 8 und 9 wird die Hydrocortison-Dosis der Steroidgruppe auf 120 mg bzw. 60 mg reduziert und schließlich am 10. Tag nach der Randomisierung abgesetzt. Bei der Aufnahme auf die Intensivstation/CCU erhalten die Patienten einen zentralvenösen und einen arteriellen Zugang, entweder standardmäßig oder als Teil der kontinuierlichen Pulsatilitätsindex-Überwachung des Herzzeitvolumens. Patienten mit einem arteriellen Standardzugang erhalten zusätzlich einen Pulmonalarterienkatheter, sofern die behandelnden Ärzte dem ebenfalls zustimmen.

DOKUMENTATION UND NACHVERFOLGUNG DES PATIENTEN HLW-Versuche werden nach dem Utstein-Stil dokumentiert. Hämodynamik und Gasaustausch, Elektrolyte, Glukose, zentrale Körpertemperatur, Laktat und verabreichte Flüssigkeiten und vasopressorische/inotrope Unterstützung werden während der CPR und nach ~20 Minuten und ~4 Stunden sowie nach 24, 48 und 72 Stunden bestimmt/aufgezeichnet nach der Rückkehr der spontanen Zirkulation (ROSC); ROSC wird als anhaltendes Vorhandensein eines fühlbaren arteriellen Pulses für mindestens 20 Minuten definiert. Das Herzzeitvolumen nach der Reanimation wird mindestens 72 Stunden nach der ROSC überwacht, und die Herzfunktion nach der Reanimation wird durch Ultraschall innerhalb der ersten Stunde nach der Aufnahme auf der Intensivstation und 72 Stunden nach der ROSC beurteilt. Zu den oben genannten Zeitpunkten wird auch eine zentralvenöse Blutgasanalyse durchgeführt und Blutproben werden zur Bestimmung von Zytokinen etwa 20 Minuten und 4, 24, 48 und 72 Stunden nach der ROSC entnommen.

Die Nachsorge während der ersten 10 Tage nach der Randomisierung umfasst 1) Bestimmung/Aufzeichnung der Hämodynamik und hämodynamischen Unterstützung, des Gasaustauschs, des Flüssigkeitshaushalts der vorangegangenen 24 Stunden und des arteriellen Blutlaktats und der zentralvenösen Sauerstoffsättigung um 9:00 Uhr; 2) Tägliche Bestimmungen von entzündungsfördernden Zytokinen im Serum und 3) Tägliche Aufzeichnung (innerhalb von 8-9 Uhr morgens) von Labordaten und verschriebener Medikation.

Die Ergebnisse von 4 täglichen Blutzuckerbestimmungen (1 alle 6 Stunden) werden ebenfalls aufgezeichnet, um anschließend das Auftreten von Hyperglykämie (Blutzucker über 200 mg/dL - 11,1 mmol/L) zu analysieren. Die Nachsorge bis Tag 60 nach ROSC umfasst Organversagen und beatmungsfreie Tage. Morbidität/Komplikationen während des gesamten Aufenthalts auf der Intensivstation/CCU und im Krankenhaus sowie Zeiten bis zur Intensivstation/CCU und zur Entlassung aus dem Krankenhaus werden ebenfalls aufgezeichnet.

Die Studienergebnisse werden im entsprechenden Unterabschnitt berichtet.

PROTOKOLLÄNDERUNGEN [Genehmigt, 24. Januar 2017]

Änderung: 1. Teil A: Herzzeitvolumen (HZV) nach Wiederbelebung wurde von den primären zu den sekundären Studienergebnissen verschoben (siehe auch den Unterabschnitt „Ergebnismessungen“). Änderungsgrund: Wir gehen davon aus, dass wir solche Daten letztlich bei <50 % der Patienten erheben können. Teil B: Weiterhin wird der Messzeitpunkt „8 Stunden nach Reanimation“ nicht mehr Bestandteil des Protokolls sein und gilt für die Summe der physiologischen Messungen. Dies zielt darauf ab, die Arbeitsbelastung der teilnehmenden Ermittler zu begrenzen.

Änderungsantrag 2: Weitere Klarstellung bezüglich des „akzeptablen“ Zeitrahmens für die Aufnahme von erfolgreich reanimierten Patienten auf der Intensivstation/CCU. Dies ist ein sehr wichtiges logistisches Thema und wird Maßnahmen (z. Überwachung und medizinische Betreuung und Aufsicht) zur Optimierung der Versorgungsqualität bis zur Aufnahme auf der Intensivstation und die Vorgabe der "maximal akzeptablen Zeit bis zur Aufnahme auf der Intensivstation". In den Studien VSE 1 und 2 betrug diese Zeit 12 Stunden. Im Laufe des Jahres 2016 wurden in der Evaggelismos-Abteilung für Intensivmedizin 5 Betten auf der Intensivstation (d. h. von 30 auf 25) und 8 Betten auf der HDU (High Dependency Unit) von 20 auf 12 reduziert. Daher haben wir uns in Bezug auf Patienten mit Herzstillstand entschieden die angestrebte Zulassungsfrist auf 24 Stunden zu verlängern. In Bezug auf CORTICA ist jede weitere Verzögerung als „unvermeidbarer“ Protokollverstoß zu melden, und im Falle eines möglichen extremen Umstands (z. B. eines schweren Grippeausbruchs) alle Patienten mit einer voraussichtlichen Aufnahmezeit auf der Intensivstation von mehr als 48 Stunden ausgeschlossen. Als zusätzliches Ausschlusskriterium wird daher „eine geplante Aufnahmezeit auf der Intensivstation von mehr als 48 Stunden“ gelten.

Änderungsantrag 3: Weitere Präzisierung des Ausschlusskriteriums „unheilbare Krankheit“ – Lebenserwartung von nicht mehr als 6 Wochen: (i) Patienten mit metastasierendem Krebs [mit bestätigten Knochen- und/oder Hirnmetastasen] und/oder primärer/metastasierender Krankheit respiratorische Insuffizienz mit/ohne zusätzliches Organsystemversagen [definiert durch einen entsprechenden Sequential Organ Dysfunction Assessment (SOFA) Subscore von 3 oder 4]; (ii) Patienten mit einem schlechtesten SOFA-Score vor der Verhaftung von >=15 (dies entspricht einer Todeswahrscheinlichkeit von mindestens 90 %); und (ii) Patienten mit Immunsuppression und einer neuen, im Krankenhaus erworbenen septischen Komplikation).

Änderung 4: Ergänzung des folgenden Ausschlusskriteriums: „Jede Abweichung vom Standard-Wiederbelebungsverfahren des Krankenhauses“ (z. schlechte Einhaltung des standardmäßigen Advanced Life Support-Algorithmus, wie z. B. ein Fehler bei der Dosierung von Epinephrin oder die Verwendung von Atropin oder eine „ungerechtfertigte“ Unterbrechung der Herzdruckmassage, die die Qualität der HLW beeinträchtigt).

Änderung 5: Ergänzung des folgenden Ausschlusskriteriums: Diagnose eines „aktiven“ Magengeschwürs vor der Festnahme; das heißt, entweder vorangegangene gastroskopische Bestätigung eines Magengeschwürs oder klinischer Nachweis einer akuten gastrointestinalen Blutung vor dem Anhalten, die auf ein Magengeschwür zurückzuführen ist.

Änderung 6: Nachsorge während der ersten 10 Tage: Der Zeitpunkt der Bestimmung von Zytokinen beträgt 20 Minuten, 4, 24, 48 und 72 Stunden nach ROSC [wie in der entsprechenden Ergebnismessung angegeben] und 7 Tage nach ROSC (d. h. die Bestimmungen von Tag 4, 5, 6, 8, 9 und 10 werden storniert); Änderungsgrund: Studienkostensenkung.

Änderung 7: Eine Änderung des statistischen Analyseplans, die die Einbeziehung von Patienten ohne Wiederkehr des Spontankreislaufs (ROSC) ermöglicht, wurde vom Evaggelismos Hospital IRB (Genehmigungsnr. 527/11-11-2021) und vom Larissa University Hospital IRB genehmigt (Zulassung Nr. 44243/10-11-2021. Die Begründung für diese Änderung bezog sich auf die Vermeidung von Verzerrungen aufgrund von Ausschlüssen nach der Randomisierung. Die Änderung wurde tatsächlich durch einen entsprechenden Peer-Review-Kommentar veranlasst.

STATISTIK Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (Interquartilbereich) oder Zahl (Prozent) angegeben, sofern nicht anders angegeben. Die Verteilungsnormalität wird durch den Kolmogorov-Smirnov-Test getestet. Dichotome und kategoriale Variablen werden mit zweiseitigem Chi-Quadrat oder dem exakten Test nach Fisher verglichen. Kontinuierliche Variablen werden mit zweiseitigen, unabhängigen Stichproben-t-Tests oder Mann-Whitney-exakten U-Tests verglichen. P-Werte mehrerer t-Test-Vergleiche werden der Bonferroni-Korrektur unterzogen. Wir werden eine gemischte Modellanalyse verwenden, um wiederholt gemessene Variablen zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen. Die Überlebensdaten werden mit einer zuvor verwendeten Methode der multivariablen Cox-Regression analysiert. Basierend auf zuvor veröffentlichten Daten zum mittleren arteriellen Druck 24 Stunden nach der Wiederbelebung müssen wir insgesamt 78 Patienten (39 in jeder Gruppe) einschreiben, um eine Effektgröße d von 0,761 mit einer α-Fehlerwahrscheinlichkeit von 0,015 und einer Power von 0,80 zu erkennen. Eine Zielrekrutierung von 100 Patienten mit ROSC für mindestens 20 Minuten wird mögliche Ausfälle oder fehlende Daten wahrscheinlich angemessen kompensieren. Die erwarteten Ergebnisse beziehen sich auf einen Steroid-assoziierten Nutzen in Bezug auf die primären Endpunkte, übereinstimmend mit den Ergebnissen zu den sekundären Endpunkten.