심정지 환자에서 스테로이드의 생리학적 효과 (CORTICA)

배경 및 근거 최근 치료 품질의 개선에도 불구하고 병원 내 심정지는 여전히 좋지 않은 결과를 초래할 가능성이 높습니다. 승압제를 필요로 하는 심정지에서 소생된 환자는 높은 승압제 용량과 적어도 12mmHg의 심장 충만 압력으로 적정된 정맥 수액으로 혈역학적 지원에 잘 반응하지 않는 조기 소생술 후 혈역학적 불안정성을 자주 나타냅니다. 또한, 선행 연구는 소생술 후 질환이 소생술 후 쇼크에 기여하는 혈장 사이토카인 상승, 내독소혈증, 응고병증 및 부신 기능 부전을 특징으로 하는 "패혈증 유사" 증후군임을 나타냅니다. 스테로이드는 현재 패혈증 환자의 혈역학 개선을 위해 사용되고 있지만 소생술 후 혈역학에 미치는 영향은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다.

목표 심폐소생술(CPR) 중 및 후에 스트레스 용량 스테로이드 보충이 병원 내 심정지 환자의 혈역학적 매개변수(동맥 혈압, 심박출량, 뇌 혈류)를 개선하는지 여부를 확인합니다. 또한 염증 반응 및 장기 부전에 대한 스테로이드 투여의 효과를 연구하고 고혈당증, 감염, 출혈성 소화성 궤양 및 마비와 같은 잠재적인 코르티코스테로이드 관련 합병증을 결정합니다. 요약하면, 우리는 심폐소생술 중과 후에 스테로이드의 생리적 효과와 안전성을 직접적으로 평가하는 것을 목표로 합니다. 초기 소생술 후 혈역학 지원의 맥락에서 CPR 중 및 이후에 스테로이드의 가능한 임상적 유용성은 최근 지침 증거 검토자가 인정한 바와 같이 현재 중요한 지식 격차에 해당합니다.

방법 설정 그리스 아테네에 있는 Evaggelismos 병원(1,200개 침대)과 그리스 라리사에 있는 라리사 대학 병원(700개 침대)의 중환자실/관상동맥 치료실(ICU/CCU).

환자

포함 기준:

2015년 소생술 지침에 따라 병원에서 승압제를 필요로 하는 심정지를 경험한 환자.

제외 기준은 전용 하위 섹션에 보고됩니다.

윤리 및 정보에 입각한 동의 이 연구는 유럽 연합 임상 시험 규정 No 536/2014 및 헬싱키 선언에 따라 수행됩니다. 긴급 상황으로 인해 심폐소생술 시 스테로이드 보충에 대한 동의를 구하지 않습니다. 환자의 가족과 추적관찰 중 의식과 의사소통 능력이 회복된 환자에게는 가능한 한 빨리 연구에 대한 정보를 제공할 것이며, 이의가 있을 경우 후속 분석에서 환자 데이터를 제외할 것입니다. 소생술 후 쇼크 상태에서 스트레스 용량 하이드로코르티손을 투여하고 연구에 계속 참여하기 위해 정보에 입각한 친족 동의서 및 비서면 환자 동의서(가능할 때마다)가 가능한 한 빨리 요청될 것입니다. 환자가 사망하기 전에 동의를 얻을 수 없는 경우, 환자의 가장 가까운 친족에게 연구에 대해 알리고 후속 분석에 환자 데이터 포함에 대한 허가를 요청합니다. 모든 동의 절차는 환자의 의료 기록에 추가로 문서화됩니다.

원래 프로토콜 버전은 2016년 7월 14일 Evaggelismos General Hospital의 IRB(Institutional Review Board)에서 승인되었으며(승인 번호 126/16-6-2016), 2016년 10월 10일 Larissa 대학 병원의 IRB에서 승인되었습니다. 승인 번호 46113/11-10-2016 - IRB 토론 번호 13/10-10-2016 Θ.6). 후속 프로토콜 개정은 2017년 1월 24일 Evaggelismos IRB에 의해 승인되었으며(승인 번호 8/26-1-2017), 이는 Larissa 대학 병원의 IRB에 전달되었습니다.

연구 설계 우리는 전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬 그룹 임상 시험을 제안합니다.

무작위화 연구 Randomizer 버전 4(https://www.randomizer.org/) 그룹 할당을 위해 연구 통계학자가 사용할 것입니다. 각 연구 센터에 대해 난수(범위, 1-100)가 4개 세트로 생성됩니다. 각 세트의 각 난수는 고유하며 연속 등록 환자 중 1명에 해당합니다. 각 세트에서 홀수 또는 짝수의 첫 번째 숫자는 해당 환자를 각각 대조군 또는 스테로이드 그룹에 할당하게 됩니다. 각 연구 센터에서 그룹 할당 규칙은 연구 약물을 준비할 약사만 알 수 있습니다.

CPR 및 소생술 후 중재 우리는 3회의 직류 반대 충격, 무수축 또는 맥박이 없는 전기적 활동에 반응하지 않는 심실 세동/무맥성 빈맥으로 인한 심정지가 있는 성인 입원 환자를 등록할 것입니다. 연구 치료는 등록 후 첫 번째 CPR 주기 동안 시행될 것입니다. 환자는 등록 후 첫 번째 CPR 주기에서 메틸프레드니솔론 40mg(스테로이드 그룹) 또는 생리 식염수 위약(대조 그룹)을 받도록 무작위 배정됩니다. 그렇지 않으면 2015 소생술 지침에 따라 고급 생명 유지 장치가 수행됩니다. 소생 후 환자는 최대 7일 동안 매일 240mg의 스트레스 용량 하이드로코르티손(스테로이드 그룹) 또는 식염수 위약(대조군)으로 치료받게 됩니다. 보다 구체적으로, ROSC 후 4시간에 환자는 100mL/일(평균 펌프 주입 속도 ~ 4.2mL/h)의 스트레스 복용량 하이드로코르티손(스테로이드 그룹) 또는 단독 식염수 위약(대조군 그룹) 최대 9일 동안. 8일 및 9일에 스테로이드 그룹의 하이드로코르티손 용량을 각각 120mg 및 60mg으로 점감하고 무작위화 후 10일에 최종적으로 중단합니다. ICU/CCU 입원 시 환자는 표준 또는 박동 지수 연속 심박출량 모니터링의 일부로 중앙 정맥 라인과 동맥 라인을 받게 됩니다. 주치의도 이에 동의하는 경우 표준 동맥 라인이 있는 환자도 폐동맥 카테터를 받게 됩니다.

문서화 및 환자 추적 CPR 시도는 Utstein 스타일에 따라 문서화됩니다. 혈역학 및 가스 교환, 전해질, 포도당, 중심 체온, 젖산염 및 투여된 수액 및 승압제/수축 보조제는 CPR 동안, 그리고 ~20분 및 ~4시간뿐만 아니라 24, 48 및 72시간에 결정/기록됩니다. 자발 순환 회복 후(ROSC); ROSC는 최소 20분 동안 만져질 수 있는 동맥 맥박이 지속되는 것으로 정의됩니다. 소생술 후 심박출량은 ROSC 후 최소 72시간 동안 모니터링되며, 소생술 후 심장 기능은 ICU 입원 후 1시간 이내 및 ROSC 후 72시간에 초음파 검사로 평가됩니다. 중앙-정맥 혈액 가스 분석은 또한 전술한 시점에서 수행될 것이며 혈액 샘플은 ROSC 후 약 20분 및 4, 24, 48 및 72시간에 사이토카인 결정을 위해 채취될 것입니다.

무작위화 후 처음 10일 동안의 후속 조치에는 1) 혈류역학 및 혈류역학 지원, 가스 교환, 이전 24시간 동안의 체액 균형, 오전 9시에 동맥혈 젖산 및 중심 정맥 산소 포화도의 결정/기록; 2) 혈청 전 염증성 사이토 카인의 일일 측정 및 3) 실험실 데이터 및 처방 된 약물의 매일 기록 (오전 8-9시 이내).

혈당의 4일 측정(6시간마다 1회)의 결과는 고혈당증(혈당이 200mg/dL -11.1mmol/L 초과)의 발생률을 분석하기 위해 기록될 것입니다. ROSC 후 60일까지의 후속 조치에는 장기 부전 및 인공호흡기 없는 날이 포함됩니다. ICU/CCU 및 입원 기간 동안의 이환율/합병증, ICU/CCU 및 병원 퇴원까지의 시간도 기록됩니다.

연구 결과는 전용 하위 섹션에 보고됩니다.

의정서 개정 [승인, 2017년 1월 24일]

수정: 1. 파트 A: 소생 후 심박출량(CO)이 1차 연구 결과에서 2차 연구 결과로 이동되었습니다(결과 측정 하위 섹션 참조). 수정 이유: 궁극적으로 환자의 50% 미만에서 이러한 데이터를 수집할 수 있을 것으로 예상합니다. 파트 B: 또한 "소생 후 8시간"의 측정 시점은 더 이상 프로토콜의 일부가 아니며 전체 생리학적 측정에 적용됩니다. 이것은 출석 조사자 작업량을 제한하는 것을 목표로 합니다.

수정안 2: 성공적으로 소생된 환자의 ICU/CCU 입원에 대해 "허용되는" 시간 프레임에 대한 추가 설명. 이는 매우 중요한 물류 문제이며 조치(예: 모니터링 및 의료 서비스 지원 및 감독)을 통해 ICU 입원까지 치료 품질을 최적화하고 "ICU 입원까지 허용되는 최대 시간"을 지정합니다. VSE 1 및 2 연구에서 이 시간은 12시간이었습니다. 2016년 Evaggelismos Department of Intensive Care Medicine은 5개의 ICU 병상(즉, 30개에서 25개)과 8개의 HDU(고의존성 단위) 병상을 20개에서 12개로 줄였습니다. 입장 제한 시간을 24시간으로 연장합니다. CORTICA와 관련하여 추가 지연은 "예방할 수 없는" 프로토콜 위반으로 보고되며, 극단적인 상황(예: 심각한 독감 발생)의 경우 예상 ICU 입원 시간이 48시간 이상인 환자는 제외된. 따라서 "48시간 이상의 예상 ICU 입원 시간"은 추가 제외 기준이 됩니다.

수정안 3: "말기 질환" 제외 기준에 대한 추가 설명 - 기대 수명이 6주 이하): (i) 전이성 암 환자[골 및/또는 뇌 전이가 확인됨] 및/또는 원인이 되는 원발성/전이성 질환 추가 기관계 부전이 있거나 없는 호흡 부전[순차적 장기 기능 장애 평가(SOFA) 하위 점수 3 또는 4로 정의됨]; (ii) 체포 전 최악의 SOFA 점수가 >=15인 환자(이는 최소 90%의 사망 확률에 해당함); 및 (ii) 면역억제 및 새로운 병원 획득 패혈증 합병증이 있는 환자).

수정안 4: 다음 제외 기준 추가: "병원의 표준 소생 절차에서 벗어난 모든 일탈"(예: 에피네프린 투약 오류, 아트로핀 사용 또는 심폐소생술 품질을 손상시키는 "정당하지 않은" 흉부 압박 중단과 같은 표준 Advanced Life Support 알고리즘에 대한 불충분한 준수).

수정안 5: 다음 제외 기준 추가: "활동성" 소화성 궤양의 체포 전 진단; 즉, 소화성 궤양에 대한 이전의 위내시경적 확인 또는 소화성 궤양 질환에 기인한 급성 체포 전 위장관 출혈의 임상적 증거입니다.

수정안 6: 처음 10일 동안의 추적 조사: 사이토카인 측정 시간은 ROSC 후 20분, 4, 24, 48 및 72시간[해당 결과 측정에 지정됨] 및 ROSC 후 7일입니다. (즉, 4일, 5일, 6일, 8일, 9일 및 10일의 결정은 취소됩니다.) 변경 사유: 학습 비용 절감.

수정 7: Evaggelismos Hospital IRB(승인 번호 527/11-11-2021)와 Larissa University Hospital IRB는 자발 순환 회복(ROSC) 없이 환자를 포함할 수 있는 통계 분석 계획의 수정안을 승인했습니다. (승인번호 44243/10-11-2021. 이 개정의 근거는 무작위배정 후 배제로 인한 편향 방지와 관련이 있습니다. 개정안은 실제로 관련 피어 리뷰 의견에 의해 촉발되었습니다.

STATISTICS 달리 명시되지 않는 한 데이터는 평균±표준편차 또는 중앙값(사분위수 범위) 또는 숫자(백분위수)로 보고됩니다. 분포 정규성은 Kolmogorov-Smirnov 테스트로 테스트됩니다. 이분형 및 범주형 변수는 양측 카이제곱 또는 피셔의 정확 검정으로 비교됩니다. 연속 변수는 양측 독립 샘플 t 테스트 또는 Mann-Whitney 정확한 U 테스트로 비교됩니다. 다중 t-테스트 비교의 P-값은 Bonferroni 보정을 받게 됩니다. 혼합 모델 분석을 사용하여 두 그룹 간에 반복적으로 측정된 변수를 비교할 것입니다. 생존 데이터는 이전에 사용된 다변수 Cox 회귀 방법론으로 분석됩니다. 소생 후 24시간의 평균 동맥압에 대해 이전에 발표된 데이터를 기반으로 α 오차 확률 0.015 및 검정력 0.80으로 효과 크기 d 0.761을 감지하려면 총 78명의 환자(각 그룹에서 39명)를 등록해야 합니다. 최소 20분 동안 ROSC 환자 100명의 목표 등록은 가능한 탈락 또는 누락된 데이터를 적절하게 보상할 것입니다. 예상 결과는 1차 결과와 관련하여 스테로이드 관련 이점과 관련이 있으며 2차 결과에 대한 결과와 일치합니다.