Efectos fisiológicos de los esteroides en el paro cardíaco (CORTICA)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN A pesar de las mejoras recientes en la calidad de la atención, el paro cardíaco intrahospitalario todavía se asocia con una alta probabilidad de resultados desfavorables. Los pacientes reanimados de un paro cardíaco que requiere vasopresores con frecuencia presentan inestabilidad hemodinámica temprana posterior a la reanimación que responde mal al apoyo hemodinámico con dosis altas de vasopresores y líquidos intravenosos ajustados a presiones de llenado cardíaco de al menos 12 mmHg. Además, estudios anteriores indican que la enfermedad posterior a la reanimación es un síndrome "similar a la sepsis" caracterizado por elevación de las citocinas plasmáticas, endotoxemia, coagulopatía e insuficiencia suprarrenal que contribuyen al shock posterior a la reanimación. Los esteroides se utilizan actualmente para mejorar la hemodinámica en pacientes sépticos, sin embargo, su efecto sobre la hemodinámica posterior a la reanimación aún no se ha dilucidado por completo.

OBJETIVOS Determinar si la suplementación con esteroides en dosis de estrés durante y después de la reanimación cardiopulmonar (RCP) mejora los parámetros hemodinámicos (presión arterial, gasto cardíaco, flujo sanguíneo cerebral) en pacientes con paro cardíaco intrahospitalario. Además, para estudiar los efectos de la administración de esteroides sobre la respuesta inflamatoria y las fallas orgánicas, y para determinar las posibles complicaciones asociadas a los corticosteroides, como hiperglucemia, infecciones, úlceras pépticas sangrantes y paresia. En resumen, nuestro objetivo es evaluar directamente los efectos fisiológicos y la seguridad de los esteroides durante y después de la RCP. La posible utilidad clínica de los esteroides durante y después de la RCP, en el contexto del soporte hemodinámico posterior a la reanimación temprana, actualmente corresponde a una importante brecha de conocimiento, como lo reconocieron recientemente los revisores de evidencia de las guías.

MÉTODOS ESCENARIO Unidades de cuidados intensivos/coronarios (UCI/UCC) del Hospital Evaggelismos, Atenas, Grecia (1200 camas) y del Hospital Universitario Larissa, Larissa, Grecia (700 camas).

PACIENTES

Criterios de inclusión:

Pacientes que han experimentado un paro cardíaco intrahospitalario que requiere vasopresor, según las guías de reanimación de 2015.

Los criterios de exclusión se informan en la subsección dedicada.

ÉTICA Y CONSENTIMIENTO INFORMADO El estudio se llevará a cabo de acuerdo con el Reglamento de Ensayos Clínicos de la Unión Europea n.º 536/2014 y la Declaración de Helsinki. Debido a la situación de emergencia, no se solicitará el consentimiento para suplementos de esteroides durante la RCP. Las familias de los pacientes y los pacientes que recuperen la conciencia y la capacidad de comunicación durante el seguimiento serán informados sobre el estudio lo antes posible, y cualquier objeción dará lugar a la exclusión de los datos del paciente de cualquier análisis posterior. Se solicitará tan pronto como sea posible el consentimiento informado y por escrito del pariente más cercano y el consentimiento no escrito del paciente (siempre que sea factible) para la hidrocortisona en dosis de estrés en el shock posterior a la reanimación y la participación continua en el estudio. Si no se puede obtener el consentimiento antes de la muerte del paciente, se informará a los familiares del paciente sobre el estudio y se solicitará su permiso para incluir los datos del paciente en los análisis posteriores. Todos los procedimientos de consentimiento se documentarán adicionalmente en la historia clínica del paciente.

La versión original del protocolo ha sido aprobada por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Hospital General Evaggelismos el 14 de julio de 2016 (Aprobación No. 126/16-6-2016), y por la IRB del Hospital Universitario de Larissa el 10 de octubre de 2016 ( Aprobación No. 46113/11-10-2016 - Discusión IRB No. 13/10-10-2016 Θ.6). Las modificaciones posteriores del protocolo fueron aprobadas por el IRB de Evaggelismos el 24 de enero de 2017 (aprobación n.° 8/26-1-2017), y esto se comunicó al IRB del Hospital Universitario de Larissa.

DISEÑO DEL ESTUDIO Proponemos un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos.

ALEATORIZACIÓN Research Randomizer versión 4 (https://www.randomizer.org/) será utilizado por el estadístico del estudio para la asignación de grupos. Para cada centro de estudio, se generarán números aleatorios (rango, 1-100) en conjuntos de 4. Cada número aleatorio de cada conjunto será único y corresponderá a 1 de los pacientes inscritos consecutivamente. En cada conjunto, un primer número par o impar dará como resultado la asignación del paciente correspondiente al grupo de control o esteroides, respectivamente. En cada centro de estudio, la regla de asignación de grupos será conocida únicamente por los farmacéuticos que prepararán los medicamentos del estudio.

RCP E INTERVENCIONES POSTERIORES A LA REANIMACIÓN Inscribiremos a pacientes adultos hospitalizados con paro cardíaco debido a fibrilación ventricular/taquicardia sin pulso que no responde a tres descargas de corriente continua, asistolia o actividad eléctrica sin pulso. Los tratamientos del estudio se administrarán durante el primer ciclo de RCP posterior a la inscripción. Los pacientes serán aleatorizados para recibir 40 mg de metilprednisolona (grupo de esteroides) o placebo de solución salina normal (grupo de control) en el primer ciclo de RCP posterior a la inscripción. De lo contrario, se realizará soporte vital avanzado de acuerdo con las pautas de reanimación de 2015. Después de la reanimación, los pacientes serán tratados con hidrocortisona en dosis de estrés de 240 mg al día durante un máximo de 7 días (grupo de esteroides) o placebo de solución salina (grupo de control). Más específicamente, 4 horas después de ROSC, los pacientes recibirán 100 ml/día (velocidad de infusión promedio de la bomba ~ 4,2 ml/h) de solución salina normal que contendrá la dosis de estrés de hidrocortisona (grupo de esteroides) o solo un placebo de solución salina (control). grupo) durante un máximo de 9 días. En los días 8 y 9, la dosis de hidrocortisona del grupo de esteroides se reducirá a 120 mg y 60 mg, respectivamente, y finalmente se interrumpirá el día 10 después de la aleatorización. En el ingreso a la UCI/UCC, los pacientes recibirán una vía venosa central y una vía arterial, ya sea estándar o como parte de la monitorización continua del gasto cardíaco por índice de pulsatilidad. Los pacientes con una línea arterial estándar también recibirán un catéter de arteria pulmonar, siempre que los médicos tratantes también estén de acuerdo.

DOCUMENTACIÓN Y SEGUIMIENTO DEL PACIENTE Los intentos de RCP se documentarán según el estilo Utstein. La hemodinámica y el intercambio de gases, electrolitos, glucosa, temperatura corporal central, lactato y fluidos administrados y soporte vasopresor/inotrópico serán determinados/registrados durante la RCP, y a los ~20 min y ~4 horas, así como a las 24, 48 y 72 horas después del retorno de la circulación espontánea (ROSC); ROSC se definirá como la presencia sostenida de un pulso arterial palpable durante al menos 20 min. El gasto cardíaco posterior a la reanimación se controlará durante al menos 72 horas posteriores a la RCE, y la función cardíaca posterior a la reanimación se evaluará mediante ultrasonografía dentro de la primera hora posterior al ingreso en la UCI y a las 72 horas posteriores a la RCE. También se realizarán análisis de gases en sangre venosa central en los puntos de tiempo antes mencionados y se tomarán muestras de sangre para la determinación de citoquinas aproximadamente a los 20 min y 4, 24, 48 y 72 horas después de la RCE.

El seguimiento durante los primeros 10 días posteriores a la aleatorización incluirá 1) Determinación/registro de la hemodinámica y el soporte hemodinámico, intercambio de gases, balance de líquidos de las 24 horas anteriores y lactato en sangre arterial y saturación de oxígeno venoso central a las 9 a. m.; 2) Determinaciones diarias de citocinas proinflamatorias séricas, y 3) Registro diario (dentro de las 8-9 a. m.) de datos de laboratorio y medicación prescrita.

También se registrarán los resultados de 4 determinaciones diarias (1 cada 6 horas) de glucosa en sangre para posteriormente analizar la incidencia de hiperglucemia (glucosa en sangre superior a 200 mg/dL -11,1 mmol/L). El seguimiento hasta el día 60 posterior a la RCE incluirá fallas orgánicas y días sin ventilador. También se registrarán la morbilidad/complicaciones a lo largo de la UCI/UCC y la estancia hospitalaria, y los tiempos hasta la UCI/UCC y el alta hospitalaria.

Los resultados del estudio se informan en la subsección dedicada.

ENMIENDAS AL PROTOCOLO [Aprobado el 24 de enero de 2017]

Modificación: 1. Parte A: El gasto cardíaco (GC) posterior a la reanimación se ha movido de los resultados primarios a los secundarios del estudio (consulte también la subsección de Medidas de resultado). Motivo de la modificación: en última instancia, anticipamos poder recopilar dichos datos en <50 % de los pacientes. Parte B: Además, el punto de tiempo de medición de "8 horas posteriores a la reanimación" ya no formará parte del protocolo y se aplicará al total de las mediciones fisiológicas. Esto tiene como objetivo limitar la carga de trabajo del investigador asistente.

Enmienda 2: Aclaración adicional con respecto al marco de tiempo "aceptable" para la admisión en la UCI/UCC de pacientes reanimados con éxito. Este es un tema logístico muy importante e incluirá medidas (p. seguimiento y apoyo y supervisión del servicio médico) para optimizar la calidad de la atención hasta el ingreso en la UCI y la especificación del "tiempo máximo aceptable para el ingreso en la UCI". En los estudios VSE 1 y 2 este tiempo ha sido de 12 horas. Durante 2016, el Servicio de Medicina Intensiva de Evaggelismos ha experimentado una reducción de 5 camas de UCI (es decir, de 30 a 25) y 8 camas de HDU (unidad de alta dependencia) de 20 a 12. Por lo tanto, en relación con los pacientes con paro cardíaco, hemos decidido ampliar el plazo previsto de admisión a 24 horas. Con respecto a CORTICA, cualquier retraso adicional se debe informar como un incumplimiento del protocolo "imprevenible" y, en el caso de una posible circunstancia extrema (por ejemplo, un brote grave de gripe), cualquier paciente con un tiempo de admisión en la UCI proyectado de más de 48 horas será excluido. Por lo tanto, "un tiempo de ingreso en UCI proyectado de más de 48 horas" constituirá un criterio de exclusión adicional.

Enmienda 3: Aclaración adicional del criterio de exclusión de "enfermedad terminal" - expectativa de vida de no más de 6 semanas): (i) Pacientes con cáncer metastásico [con metástasis óseas y/o cerebrales confirmadas], y/o enfermedad primaria / metastásica que causa insuficiencia respiratoria con/sin fallas adicionales de órganos y sistemas [según lo definido por una subpuntuación de 3 o 4 de la Evaluación Secuencial de Disfunción Orgánica (SOFA) correspondiente]; (ii) Pacientes con una peor puntuación SOFA previa a la parada >=15 (esto corresponde a una probabilidad de muerte de al menos el 90%); y (ii) Pacientes con inmunosupresión y una nueva complicación séptica adquirida en el hospital).

Enmienda 4: Adición del siguiente Criterio de Exclusión: "Cualquier desviación del procedimiento de reanimación estándar del hospital" (p. mala adherencia al algoritmo estándar de Soporte Vital Avanzado, como un error de dosificación de epinefrina o el uso de atropina, o interrupción "injustificada" de las compresiones torácicas que comprometa la calidad de la RCP).

Enmienda 5: Adición del siguiente Criterio de exclusión: Diagnóstico previo a la parada de una úlcera péptica "activa"; es decir, antes de la confirmación gastroscópica de una úlcera péptica o evidencia clínica de hemorragia gastrointestinal aguda previa a la parada, atribuible a la enfermedad de úlcera péptica.

Enmienda 6: Seguimiento durante los primeros 10 días: El tiempo de determinación de citoquinas será de 20 min, 4, 24, 48 y 72 horas post ROSC [como se especifica en la medida de resultado correspondiente], y 7 días post-ROSC (es decir, se cancelarán las determinaciones de los días 4, 5, 6, 8, 9 y 10); Motivo del cambio: Reducción de costes del estudio.

Enmienda 7: Una enmienda del plan de análisis estadístico que permite la inclusión de pacientes sin retorno de la circulación espontánea (ROSC) fue aprobada por el IRB del Hospital Evaggelismos (Aprobación No. 527/11-11-2021), y por el IRB del Hospital Universitario de Larissa (Aprobación N° 44243/10-11-2021. La justificación de esta enmienda se refería a la prevención del sesgo debido a la exclusión posterior a la aleatorización. La enmienda en realidad fue motivada por los comentarios relevantes de una revisión por pares.

ESTADÍSTICAS Los datos se informarán como media ± desviación estándar, mediana (rango intercuartílico) o número (porcentaje), a menos que se especifique lo contrario. La normalidad de la distribución se probará mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables dicotómicas y categóricas se compararán mediante chi-cuadrado bilateral o prueba exacta de Fisher. Las variables continuas se compararán mediante la prueba t de muestras independientes de dos colas o la prueba U exacta de Mann-Whitney. Los valores P de múltiples comparaciones de pruebas t estarán sujetos a la corrección de Bonferroni. Usaremos un análisis de modelo mixto para comparar variables medidas repetidamente entre los dos grupos. Los datos de supervivencia se analizarán mediante una metodología empleada anteriormente de regresión de Cox multivariable. Según los datos publicados previamente sobre la presión arterial media a las 24 horas posteriores a la reanimación, para detectar un tamaño del efecto d de 0,761 con una probabilidad de error α de 0,015 y una potencia de 0,80, necesitamos reclutar un total de 78 pacientes (39 en cada grupo). Una inscripción objetivo de 100 pacientes con ROSC durante al menos 20 minutos probablemente compensará adecuadamente los posibles abandonos o la falta de datos. Los resultados esperados pertenecen a un beneficio asociado con los esteroides con respecto a los resultados primarios, en consonancia con los resultados de los resultados secundarios.