Fizjologiczne skutki sterydów w zatrzymaniu krążenia (CORTICA)

TŁO I UZASADNIENIE Pomimo niedawnej poprawy jakości opieki, wewnątrzszpitalne zatrzymanie krążenia nadal wiąże się z dużym prawdopodobieństwem złego rokowania. Pacjenci resuscytowani po zatrzymaniu krążenia wymagającym podania wazopresora często wykazują wczesną niestabilność hemodynamiczną po resuscytacji, która słabo reaguje na wspomaganie hemodynamiczne za pomocą wysokich dawek wazopresora i płynów dożylnych dostosowanych do ciśnienia napełniania serca co najmniej 12 mmHg. Ponadto wcześniejsze badania wskazują, że choroba poresuscytacyjna jest zespołem „podobnym do sepsy”, charakteryzującym się podwyższeniem poziomu cytokin w osoczu, endotoksemią, koagulopatią i niedoczynnością kory nadnerczy przyczyniającymi się do wstrząsu poresuscytacyjnego. Steroidy są obecnie stosowane w celu poprawy hemodynamiki u pacjentów z sepsą, jednak ich wpływ na hemodynamikę poresuscytacyjną nie został jeszcze dokładnie poznany.

CELE Określenie, czy suplementacja wysiłkowej dawki steroidów podczas i po resuscytacji krążeniowo-oddechowej (RKO) poprawia parametry hemodynamiczne (ciśnienie tętnicze krwi, pojemność minutową serca, mózgowy przepływ krwi) u pacjentów z wewnątrzszpitalnym zatrzymaniem krążenia. Ponadto zbadanie wpływu podawania steroidów na odpowiedź zapalną i niewydolność narządów oraz określenie potencjalnych powikłań związanych z kortykosteroidami, takich jak hiperglikemia, infekcje, krwawienia z wrzodów trawiennych i niedowłady. Podsumowując, naszym celem jest bezpośrednia ocena skutków fizjologicznych i bezpieczeństwa stosowania steroidów podczas i po resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Możliwa przydatność kliniczna sterydów podczas i po RKO – w kontekście wczesnego wspomagania hemodynamicznego po resuscytacji – odpowiada obecnie istotnej luce w wiedzy, jak niedawno potwierdzili recenzenci wytycznych.

METODY USTAWIANIE Oddziały intensywnej terapii (OIOM/CCU) Szpitala Evaggelismos w Atenach, Grecja (1200 łóżek) i Szpitala Uniwersyteckiego Larissa w Larissa, Grecja (700 łóżek).

PACJENCI

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci, u których wystąpiło wewnątrzszpitalne zatrzymanie krążenia wymagające podania wazopresora, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi resuscytacji z 2015 r.

Kryteria wykluczenia podano w specjalnej podsekcji.

ETYKA I ŚWIADOMA ZGODA Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z rozporządzeniem Unii Europejskiej w sprawie badań klinicznych nr 536/2014 oraz Deklaracją Helsińską. Ze względu na sytuację awaryjną nie będzie wymagana zgoda na suplementację sterydów podczas resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Rodziny pacjentów oraz pacjenci, którzy w okresie obserwacji odzyskają przytomność i zdolność komunikowania się, zostaną jak najszybciej poinformowani o badaniu, a każdy sprzeciw będzie skutkował wykluczeniem danych pacjenta z dalszych analiz. Świadoma, pisemna zgoda najbliższych krewnych i niepisemna zgoda pacjenta (jeśli to możliwe) zostanie poproszona tak szybko, jak to możliwe, o podanie hydrokortyzonu w stresowej dawce we wstrząsie poresuscytacyjnym i dalsze uczestnictwo w badaniu. Jeśli zgody nie można uzyskać przed śmiercią pacjenta, najbliżsi krewni pacjenta zostaną poinformowani o badaniu i poproszeni o zgodę na włączenie danych pacjenta do kolejnych analiz. Wszystkie procedury zgody będą dodatkowo udokumentowane w dokumentacji medycznej pacjenta.

Oryginalna wersja protokołu została zatwierdzona przez Institutional Review Board (IRB) Szpitala Ogólnego Evaggelismos w dniu 14 lipca 2016 r. (Zgoda nr 126/16-6-2016) oraz przez IRB Szpitala Uniwersyteckiego Larissa w dniu 10 października 2016 r. ( Homologacja nr 46113/11-10-2016 - Dyskusja IRB nr 13/10-10-2016 Θ.6). Kolejne poprawki do protokołu zostały zatwierdzone przez Evaggelismos IRB w dniu 24 stycznia 2017 r. (Zgoda nr 8/26-1-2017) i zostało to przekazane IRB Szpitala Uniwersyteckiego Larissa.

PROJEKT BADANIA Proponujemy prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne w grupach równoległych.

RANDOMIZACJA Badanie Randomizer wersja 4 (https://www.randomizer.org/) zostanie wykorzystany przez statystyka badania do alokacji grup. Dla każdego ośrodka badawczego zostaną wygenerowane liczby losowe (zakres 1-100) w zestawach po 4. Każda liczba losowa w każdym zestawie będzie niepowtarzalna i będzie odpowiadała 1 z kolejnych włączonych pacjentów. W każdym zestawie nieparzysta lub parzysta pierwsza liczba spowoduje przypisanie odpowiedniego pacjenta odpowiednio do grupy kontrolnej lub sterydowej. W każdym ośrodku badawczym zasady przydziału do grup będą znane wyłącznie farmaceutom, którzy będą przygotowywać badane leki.

RKO I INTERWENCJE PORESUSCYTACYJNE Będziemy przyjmować dorosłych pacjentów z zatrzymaniem krążenia z powodu migotania komór/tachykardii bez tętna, którzy nie reagują na trzy przeciwwstrząsy prądem stałym, asystolię lub aktywność elektryczną bez tętna. Badane leki będą podawane podczas pierwszego cyklu resuscytacji krążeniowo-oddechowej po rejestracji. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących 40 mg metyloprednizolonu (grupa sterydów) lub placebo z roztworem soli fizjologicznej (grupa kontrolna) w pierwszym cyklu resuscytacji krążeniowo-oddechowej po rejestracji. W przeciwnym razie zaawansowane zabiegi resuscytacyjne będą prowadzone zgodnie z wytycznymi resuscytacji z 2015 roku. Po resuscytacji pacjenci będą leczeni hydrokortyzonem w dawce stresowej 240 mg dziennie przez maksymalnie 7 dni (grupa sterydowa) lub placebo w postaci soli fizjologicznej (grupa kontrolna). Mówiąc dokładniej, 4 godziny po przywróceniu krążenia pacjenci będą otrzymywać 100 ml dziennie (średnia szybkość infuzji pompy ~ 4,2 ml/h) normalnej soli fizjologicznej, która będzie zawierała stresową dawkę hydrokortyzonu (grupa sterydów) lub wyłącznie sól fizjologiczną placebo (grupa kontrolna grupa) na maksymalnie 9 dni. W dniach 8 i 9 dawka hydrokortyzonu w grupie sterydów zostanie zmniejszona odpowiednio do 120 mg i 60 mg i ostatecznie odstawiona w dniu 10 po randomizacji. Przy przyjęciu na OIOM/CCU pacjentom zostanie założone centralne wkłucie żylne i wkłucie tętnicze, standardowo lub w ramach ciągłego monitorowania wskaźnika pulsacji rzutu serca. Pacjenci ze standardową linią tętniczą otrzymają również cewnik do tętnicy płucnej, pod warunkiem, że wyrażą na to zgodę lekarze prowadzący.

DOKUMENTACJA I KONTROLA PACJENTA Próby RKO będą dokumentowane zgodnie ze stylem Utsteina. Hemodynamika i wymiana gazowa, elektrolity, glukoza, centralna temperatura ciała, mleczany i podawane płyny oraz wspomaganie wazopresyjne/inotropowe zostaną określone/rejestrowane podczas RKO oraz po ~20 minutach i ~4 godzinach, jak również po 24, 48 i 72 godzinach po powrocie spontanicznego krążenia (ROSC); ROSC zostanie zdefiniowany jako utrzymująca się obecność wyczuwalnego tętna tętniczego przez co najmniej 20 minut. Rzut serca po resuscytacji będzie monitorowany przez co najmniej 72 godziny po ROSC, a czynność serca po resuscytacji będzie oceniana za pomocą ultrasonografii w ciągu pierwszej godziny po przyjęciu na OIOM i 72 godziny po ROSC. W wyżej wymienionych punktach czasowych zostanie również przeprowadzona gazometria krwi żylnej, a próbki krwi zostaną pobrane w celu oznaczenia cytokin po około 20 minutach oraz 4, 24, 48 i 72 godzinach po ROSC.

Obserwacja w ciągu pierwszych 10 dni po randomizacji będzie obejmować 1) określenie/rejestrację parametrów hemodynamicznych i wspomagania hemodynamicznego, wymiany gazowej, bilansu płynów z poprzednich 24 godzin oraz stężenia mleczanu we krwi tętniczej i nasycenia tlenem żył centralnych o godzinie 9 rano; 2) Codzienne oznaczanie cytokin prozapalnych w surowicy oraz 3) Codzienne rejestrowanie (w godzinach 8-9 rano) danych laboratoryjnych i przepisanych leków.

Wyniki 4 codziennych oznaczeń (1 co 6 godzin) glukozy we krwi będą również rejestrowane w celu późniejszej analizy częstości występowania hiperglikemii (stężenie glukozy we krwi przekraczające 200 mg/dL -11,1 mmol/L). Kontynuacja do 60. dnia po ROSC będzie obejmowała niewydolność narządów i dni bez respiratora. Zachorowalność/powikłania podczas pobytu na OIOM/CCU iw szpitalu, a także czasy do OIOM/CCU i wypisu ze szpitala również będą rejestrowane.

Wyniki badań przedstawiono w dedykowanej podsekcji.

POPRAWKI DO PROTOKOŁU [Zatwierdzone, 24 stycznia 2017 r.]

Poprawka: 1. Część A: Rzut serca po resuscytacji (CO) została przeniesiona z wyników badania pierwotnego do drugorzędowego (patrz także podsekcja Miary wyników). Powód zmiany: Oczekujemy, że ostatecznie będziemy w stanie zebrać takie dane u <50% pacjentów. Część B: Ponadto punkt czasowy pomiaru „8 godzin po resuscytacji” nie będzie już częścią protokołu i będzie miał zastosowanie do wszystkich pomiarów fizjologicznych. Ma to na celu ograniczenie obciążenia pracą badacza.

Poprawka 2: Dalsze wyjaśnienia dotyczące „akceptowalnych” ram czasowych przyjęcia na OIOM/OIOM pacjentów, u których pomyślnie zresuscytowano. Jest to bardzo ważna kwestia logistyczna i będzie obejmowała środki (np. monitoring oraz wsparcie i nadzór służby medycznej) w celu optymalizacji jakości opieki do momentu przyjęcia na OIT oraz określenia „maksymalnego akceptowalnego czasu do przyjęcia na OIT”. W badaniach VSE 1 i 2 czas ten wynosił 12 godzin. W 2016 roku Oddział Intensywnej Terapii Evaggelismos doświadczył redukcji 5 łóżek OIOM (tj. z 30 do 25) i 8 łóżek HDU (oddział o wysokim stopniu zależności) z 20 do 12. Dlatego też, jeśli chodzi o pacjentów z zatrzymaniem krążenia, zdecydowaliśmy wydłużenia docelowego terminu przyjęcia do 24 godzin. Jeśli chodzi o firmę CORTICA, wszelkie dalsze opóźnienia należy zgłaszać jako „nieuniknione” naruszenie protokołu, a w przypadku ewentualnych ekstremalnych okoliczności (np. wyłączony. W związku z tym „przewidywany czas przyjęcia na OIT dłuższy niż 48 godzin” będzie stanowił dodatkowe kryterium wykluczenia.

Poprawka 3: Dalsze wyjaśnienie kryterium wykluczenia „choroby terminalnej” – oczekiwana długość życia nie większa niż 6 tygodni): (i) pacjenci z rakiem z przerzutami [z potwierdzonymi przerzutami do kości i/lub mózgu] i/lub chorobą pierwotną/przerzutową powodującą niewydolność oddechowa z/bez dodatkowych niewydolności narządów i układów [zdefiniowana przez odpowiedni wynik cząstkowy SOFA wynoszący 3 lub 4]; (ii) Pacjenci z najgorszym wynikiem SOFA przed zatrzymaniem krążenia >=15 (co odpowiada prawdopodobieństwu zgonu co najmniej 90%); oraz (ii) Pacjenci z immunosupresją i nowym, nabytym w szpitalu powikłaniem septycznym).

Poprawka 4: Dodanie następującego Kryterium wykluczenia: „Każde odstępstwo od standardowej procedury resuscytacyjnej szpitala” (np. słabe przestrzeganie standardowego algorytmu zaawansowanych zabiegów resuscytacyjnych, takie jak błąd w dawkowaniu epinefryny lub podanie atropiny lub „nieuzasadnione” przerwanie uciśnięć klatki piersiowej pogarszające jakość RKO).

Poprawka 5: Dodanie następującego Kryterium wykluczenia: Rozpoznanie „czynnej” choroby wrzodowej żołądka przed aresztowaniem; to znaczy albo poprzedzające gastroskopowe potwierdzenie wrzodu trawiennego, albo kliniczne objawy ostrego, poprzedzającego zatrzymanie krążenia krwawienia z przewodu pokarmowego, które można przypisać chorobie wrzodowej.

Poprawka 6: Obserwacja w ciągu pierwszych 10 dni: Czas oznaczania cytokin będzie wynosił 20 min, 4, 24, 48 i 72 godziny po ROSC [zgodnie z odpowiednią miarą wyników] i 7 dni po ROSC (to znaczy, że oznaczenia z dnia 4, 5, 6, 8, 9 i 10 zostaną anulowane); Powód zmiany: Redukcja kosztów studiów.

Poprawka 7: Zmiana planu analizy statystycznej umożliwiająca włączenie pacjentów bez powrotu spontanicznego krążenia (ROSC) została zatwierdzona przez Szpital Evaggelismos IRB (Zgoda nr 527/11-11-2021) oraz Szpital Uniwersytecki Larissa IRB (Aprobata nr 44243/10-11-2021. Uzasadnienie tej poprawki dotyczyło zapobiegania stronniczości spowodowanej wykluczeniem po randomizacji. Poprawka została faktycznie podyktowana odpowiednimi komentarzami recenzentów.

STATYSTYKI Dane będą przedstawiane jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana (zakres międzykwartylowy) lub liczba (procent), chyba że określono inaczej. Normalność rozkładu zostanie sprawdzona testem Kołmogorowa-Smirnowa. Zmienne dychotomiczne i kategoryczne zostaną porównane za pomocą dwustronnego chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Zmienne ciągłe zostaną porównane za pomocą dwustronnego, niezależnego testu t lub testu dokładnego U Manna-Whitneya. Wartości p wielokrotnych porównań testu t zostaną poddane korekcie Bonferroniego. Użyjemy analizy modelu mieszanego, aby porównać wielokrotnie mierzone zmienne między dwiema grupami. Dane dotyczące przeżycia zostaną przeanalizowane przy użyciu wcześniej stosowanej metodologii wielowymiarowej regresji Coxa. Na podstawie wcześniej opublikowanych danych dotyczących średniego ciśnienia tętniczego w 24 godziny po resuscytacji, aby wykryć wielkość efektu d wynoszącą 0,761 z prawdopodobieństwem błędu α równym 0,015 i mocą 0,80, musimy zarejestrować łącznie 78 pacjentów (39 w każdej grupie). Docelowa rekrutacja 100 pacjentów z ROSC przez co najmniej 20 minut prawdopodobnie odpowiednio zrekompensuje ewentualne pominięcia lub brakujące dane. Oczekiwane wyniki odnoszą się do korzyści związanych ze stosowaniem steroidów w odniesieniu do głównych wyników, zgodnych z wynikami dotyczącymi drugorzędowych wyników.