Steroidien fysiologiset vaikutukset sydänpysähdyksessä (CORTICA)

TAUSTA JA PERUSTELUT Huolimatta viimeaikaisista parannuksista hoidon laadussa sairaalassa tapahtuvaan sydämenpysähdykseen liittyy edelleen suuri todennäköisyys huonoon lopputulokseen. Vasopressoria vaativasta sydämenpysähdyksestä elvytetyt potilaat osoittavat usein varhaista elvytyksen jälkeistä hemodynaamista epävakautta, joka reagoi huonosti hemodynaamiseen tukeen korkeilla vasopressoriannoksilla ja suonensisäisillä nesteillä, jotka on titrattu vähintään 12 mmHg:n sydämen täyttöpaineeseen. Lisäksi aiemmat tutkimukset osoittavat, että elvytyksen jälkeinen sairaus on "sepsiksen kaltainen" oireyhtymä, jolle on tunnusomaista plasman sytokiinin nousu, endotoksemia, koagulopatia ja lisämunuaisen vajaatoiminta, jotka myötävaikuttavat elvytyksen jälkeiseen sokkiin. Steroideja käytetään tällä hetkellä septisten potilaiden hemodynamiikan parantamiseen, mutta niiden vaikutusta elvytyksen jälkeiseen hemodynamiikkaan ei ole vielä perusteellisesti selvitetty.

TAVOITTEET Selvittää, parantaako stressiannos steroidilisä kardiopulmonaalisen elvytyshoidon (CPR) aikana ja sen jälkeen hemodynaamisia parametreja (valtimoverenpaine, sydämen minuuttitilavuus, aivoverenvirtaus) potilailla, joilla on sairaalasydänpysähdys. Lisäksi tutkia steroidien antamisen vaikutuksia tulehdusvasteeseen ja elinten vajaatoimintaan sekä määrittää mahdolliset kortikosteroideihin liittyvät komplikaatiot, kuten hyperglykemia, infektiot, verenvuotot peptiset haavaumat ja pareesi. Yhteenvetona pyrimme arvioimaan suoraan steroidien fysiologisia vaikutuksia ja turvallisuutta elvytyshoidon aikana ja sen jälkeen. Steroidien mahdollinen kliininen käyttökelpoisuus elvytyshoidon aikana ja sen jälkeen - varhaisen elvytyksen jälkeisen hemodynaamisen tuen yhteydessä - vastaa tällä hetkellä tärkeää tiedonpuutetta, kuten Guidelines Evidence Reviewers äskettäin totesivat.

MENETELMÄT ASETUS Evaggelismos-sairaalan teho/sepelvaltimoyksiköt (ICU/CCU) Ateenassa Kreikassa (1 200 paikkaa) ja Larissan yliopistollisen sairaalan Larissassa Kreikassa (700 paikkaa).

POTILAAT

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaat, jotka ovat kokeneet sairaalassa vasopressoria vaativan sydämenpysähdyksen vuoden 2015 elvytysohjeiden mukaan.

Poissulkemiskriteerit on raportoitu erityisessä alaosiossa.

EETIIKKA JA TIEDOTTU SUOSTUMUS Tutkimus suoritetaan Euroopan unionin kliinisiä tutkimuksia koskevan asetuksen N:o 536/2014 ja Helsingin julistuksen mukaisesti. Hätätilanteen vuoksi suostumusta ei pyydetä steroidilisän käyttöön elvytyshoidon aikana. Potilaiden omaisille ja potilaille, jotka ovat palanneet tajuihinsa ja kommunikaatiokykynsä seurannan aikana, tiedotetaan tutkimuksesta mahdollisimman pian, ja mahdolliset vastalauseet johtavat potilastietojen poissulkemiseen mahdollisista myöhemmistä analyyseista. Tietoinen, kirjallinen lähiomaisen suostumus ja ei-kirjallinen potilaan suostumus (aina kun mahdollista) pyydetään mahdollisimman pian stressiannoshydrokortisonia varten elvytyksen jälkeisessä shokissa ja jatkuvaan tutkimukseen osallistumiseen. Jos suostumusta ei saada ennen potilaan kuolemaa, potilaan lähiomaisille ilmoitetaan tutkimuksesta ja heiltä pyydetään lupa potilastietojen sisällyttämiseen myöhemmissä analyyseissä. Kaikki suostumusmenettelyt dokumentoidaan lisäksi potilaan sairauskertomukseen.

Alkuperäisen protokollan version on hyväksynyt Evaggelismos General Hospitalin Institutional Review Board (IRB) 14.7.2016 (hyväksyntänumero 126/16-6-2016) ja Larissan yliopistollisen sairaalan IRB 10.10.2016 ( Hyväksyntä nro 46113/11-10-2016 – IRB-keskustelu nro 13/10-10-2016 Θ.6). Myöhemmät protokollamuutokset on hyväksynyt Evaggelismos IRB 24.1.2017 (hyväksyntä nro 8/26-1-2017), ja tämä on ilmoitettu Larissan yliopistollisen sairaalan IRB:lle.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Ehdotamme prospektiivista, satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua, rinnakkaisryhmien kliinistä tutkimusta.

RANDOMISATION Research Randomizer versio 4 (https://www.randomizer.org/) tutkimustilastomies käyttää ryhmien jakamiseen. Jokaiselle tutkimuskeskukselle luodaan satunnaisluvut (välit 1-100) 4:n sarjoissa. Jokaisen joukon satunnaisluku on yksilöllinen ja vastaa yhtä peräkkäin ilmoittautuneista potilaista. Jokaisessa sarjassa pariton tai parillinen ensimmäinen numero johtaa vastaavan potilaan määrittämiseen kontrolli- tai steroidiryhmään, vastaavasti. Jokaisessa tutkimuskeskuksessa ryhmäjakosäännön tietävät vain tutkimuslääkkeet valmistavat apteekkarit.

ELVYTYS JA POISTRESUSKITAATIOINTERVENTIOT Otamme mukaan aikuispotilaita, joilla on kammiovärinän/pulssittoman takykardian aiheuttama sydänpysähdys, joka ei reagoi kolmeen tasavirtavastasokkiin, asystolaan tai pulssittomaan sähköiseen toimintaan. Tutkimushoidot annetaan ensimmäisen elvytyssyklin aikana ilmoittautumisen jälkeen. Potilaat satunnaistetaan saamaan joko 40 mg metyyliprednisolonia (steroidiryhmä) tai normaalia suolaliuosta lumelääkettä (vertailuryhmä) ensimmäisessä, ilmoittautumisen jälkeisessä elvytyssyklissä. Muussa tapauksessa edistynyt elämäntuki suoritetaan vuoden 2015 elvytysohjeiden mukaisesti. Elvytyksen jälkeen potilaita hoidetaan joko stressiannoksella hydrokortisonia 240 mg päivässä enintään 7 päivän ajan (Steroidiryhmä) tai suolaliuoksella lumelääkettä (verrokkiryhmä). Tarkemmin sanottuna 4 tuntia ROSC:n jälkeen potilaat saavat 100 ml/vrk (keskimääräinen pumpun infuusionopeus ~ 4,2 ml/h) normaalia suolaliuosta, joka sisältää joko stressiannoksen hydrokortisonia (steroidiryhmä) tai pelkästään suolaliuosta lumelääkettä (kontrolli). ryhmä) enintään 9 päivän ajan. Päivinä 8 ja 9 steroidiryhmän hydrokortisoniannosta pienennetään 120 mg:aan ja 60 mg:aan, ja lopuksi lopetetaan päivänä 10 satunnaishoidon jälkeen. ICU/CCU-tulon yhteydessä potilaat saavat keskuslaskimolinjan ja valtimolinjan joko vakiona tai osana sykeindeksin jatkuvaa sydämen minuuttitilavuuden seurantaa. Potilaat, joilla on vakiovaltimolinja, saavat myös keuhkovaltimokatetrin, mikäli myös hoitavat lääkärit suostuvat siihen.

DOKUMENTOINTI JA POTILASTEN SEURANTA Elvytysyritykset dokumentoidaan Utsteinin tyylin mukaisesti. Hemodynamiikka ja kaasunvaihto, elektrolyytit, glukoosi, kehon keskuslämpötila, laktaatti ja annetut nesteet ja vasopressori/inotrooppinen tuki määritetään/tallennettu elvytystoiminnan aikana sekä ~20 min ja ~4 tunnin kohdalla sekä 24, 48 ja 72 tunnin kohdalla. spontaanin verenkierron (ROSC) palautumisen jälkeen; ROSC määritellään jatkuvaksi tunnustettavissa olevaksi valtimopulssiksi vähintään 20 minuutin ajan. Elvytyksen jälkeistä sydämen minuuttitilavuutta seurataan vähintään 72 tunnin ajan ROSC:n jälkeen, ja elvytyksen jälkeinen sydämen toiminta arvioidaan ultraäänellä ensimmäisen tunnin aikana teho-osastolle saapumisen jälkeen ja 72 tunnin kuluttua ROSC:n jälkeen. Keskuslaskimoverikaasuanalyysit tehdään myös edellä mainittuina ajankohtina ja verinäytteitä sytokiinien määritystä varten otetaan noin 20 minuuttia ja 4, 24, 48 ja 72 tuntia ROSC:n jälkeen.

Seuranta ensimmäisten 10 päivän aikana satunnaistamisen jälkeen sisältää 1) hemodynamiikan ja hemodynaamisen tuen, kaasunvaihdon, nestetasapainon ja valtimoveren laktaatti- ja keskuslaskimohappisaturaatioiden määrittäminen/tallennus edellisen 24 tunnin ajalta klo 9.00; 2) Seerumin proinflammatoristen sytokiinien päivittäiset määritykset ja 3) laboratoriotietojen ja määrättyjen lääkitysten päivittäinen tallentaminen (klo 8-9.00).

Myös neljän päivittäisen verensokerimäärityksen tulokset (1 joka 6. tunti) tallennetaan, jotta voidaan myöhemmin analysoida hyperglykemian esiintyvyys (verensokeri yli 200 mg/dl -11,1 mmol/l). Seuranta päivään 60 ROSC:n jälkeiseen aikaan sisältää elinten vajaatoiminnan ja ventilaattorivapaita päiviä. Sairastuvuus/komplikaatiot teho-osaston/saavutuksen ja sairaalahoidon aikana sekä teho-osastolle/syövän hoitoon ja sairaalasta poistumiseen liittyvät ajat kirjataan.

Tutkimustulokset raportoidaan erityisessä alaosiossa.

PÖYTÄKIRJAN MUUTOKSET [Hyväksytty, 24. tammikuuta 2017]

Muutos: 1. Osa A: Postresuscitation Cardiac Output (CO) on siirretty ensisijaisesta tutkimustuloksesta toissijaisiin tutkimustuloksiin (katso myös Tulosmittaukset -kohta). Muutoksen syy: Odotamme viime kädessä pystyvämme keräämään tällaisia ​​tietoja < 50 %:lla potilaista. Osa B: Lisäksi mittausaikapiste "8 tuntia elvytyksen jälkeen" ei ole enää osa protokollaa ja tämä koskee fysiologisten mittausten kokonaismäärää. Tällä pyritään rajoittamaan läsnäolevan tutkijan työtaakkaa.

Tarkistus 2: Lisäselvennys onnistuneesti elvytyneiden potilaiden teho-/hoitohoitoon pääsyn "hyväksyttävään" aikarajaan. Tämä on erittäin tärkeä logistinen kysymys ja sisältää toimenpiteitä (esim. seuranta ja lääketieteellisen palvelun tuki ja valvonta) optimoidakseen hoidon laadun teho-osastolle pääsyyn asti ja määrittämällä "maksimihyväksyttävä aika teho-osastolle". VSE 1 ja 2 tutkimuksissa tämä aika on ollut 12 tuntia. Vuoden 2016 aikana tehohoitolääketieteen osastolla Evaggelismos on vähentynyt 5 tehohoitovuodepaikkaa (eli 30:stä 25:een) ja 8 HDU (high-dependency unit) -paikkaa 20:stä 12:een. Siksi olemme päättäneet sydänpysähdyspotilaiden osalta. pidentää sisäänpääsyn tavoiteaikarajaa 24 tuntiin. CORTICAn osalta kaikki myöhemmät viivästykset on raportoitava "ehkäisemättömänä" protokollarikkomuksena, ja mahdollisen äärimmäisen tilanteen (esim. vakavan flunssan puhkeamisen) tapauksessa kaikki potilaat, joiden arvioitu teho-osastolle saapumisaika on yli 48 tuntia, tulee ilmoittaa. ulkopuolelle. Näin ollen "arvioitu yli 48 tunnin teho-osastolle saapumisaika" muodostaa ylimääräisen poissulkemiskriteerin.

Tarkistus 3: "Paranteitten sairauden" poissulkemiskriteerin lisäselvennys – odotettavissa oleva elinikä enintään 6 viikkoa: (i) Potilaat, joilla on metastaattinen syöpä [joilla on vahvistettu luu- ja/tai aivoetäpesäkkeitä] ja/tai primaarinen/metastaattinen sairaus hengitysvajaus, johon liittyy lisäelinjärjestelmän toimintahäiriöitä tai ilman niitä [kuten on määritelty vastaavassa SOFA-alapisteessä 3 tai 4]; (ii) Potilaat, joiden huonoin SOFA-pistemäärä ennen pidätystä on >=15 (tämä vastaa vähintään 90 %:n kuoleman todennäköisyyttä); ja (ii) potilaat, joilla on immunosuppressio ja uusi, sairaalassa hankittu septinen komplikaatio).

Tarkistus 4: Lisätään seuraava poissulkemiskriteeri: "Kaikki poikkeamat sairaalan tavanomaisesta elvytysmenettelystä" (esim. huono noudattaminen standardissa Advanced Life Support -algoritmissa, kuten epinefriinin annosteluvirhe tai atropiinin käyttö tai "perusteeton" rintakehän painalluksen keskeytys, mikä heikentää elvytyslaatua).

Tarkistus 5: Lisätään seuraava poissulkemiskriteeri: "aktiivisen" mahahaavan pysähdystä edeltävä diagnoosi; toisin sanoen joko peptisen haavan gastroskooppinen vahvistus tai kliininen näyttö akuutista, pysähtymistä edeltävästä maha-suolikanavan verenvuodosta, joka johtuu peptisesta haavataudista.

Muutos 6: Seuranta ensimmäisten 10 päivän aikana: Sytokiinien määritysaika on 20 minuuttia, 4, 24, 48 ja 72 tuntia ROSC:n jälkeen [kuten on määritelty vastaavassa tulosmittauksessa] ja 7 päivää ROSC:n jälkeen (eli päivien 4, 5, 6, 8, 9 ja 10 määritykset perutaan); Syy muutokseen: Tutkimuskustannusten aleneminen.

Muutos 7: Evaggelismos-sairaalan IRB (hyväksyntä nro 527/11-11-2021) ja Larissan yliopistollisen sairaalan IRB hyväksyivät tilastollisen analyysisuunnitelman muutoksen, joka mahdollistaa potilaiden sisällyttämisen ilman spontaanin verenkierron palautumista (ROSC). (Hyväksyntänumero 44243/10-11-2021. Tämän tarkistuksen perustelut liittyivät satunnaistamisen jälkeisestä poissulkemisesta johtuvan harhan estämiseen. Muutos johtui itse asiassa asiaankuuluvista vertaisarvioinnin kommenteista.

TILASTOTIEDOT Tiedot raportoidaan keskiarvona ± keskihajonta tai mediaani (kvartiiliväli) tai luku (prosentti), ellei toisin mainita. Jakaumanormaaliutta testataan Kolmogorov-Smirnov-testillä. Dikotomisia ja kategorisia muuttujia verrataan kaksipuolisella chi-neliöllä tai Fisherin tarkalla testillä. Jatkuvia muuttujia verrataan kaksisuuntaisella, riippumattomien näytteiden t-testillä tai Mann-Whitneyn tarkalla U-testillä. Useiden t-testien vertailujen P-arvoille tehdään Bonferroni-korjaus. Käytämme sekamallianalyysiä vertaillaksemme toistuvasti mitattuja muuttujia kahden ryhmän välillä. Eloonjäämistiedot analysoidaan aiemmin käytetyllä monimuuttuja-Cox-regression metodologialla. Aiemmin julkaistujen tietojen perusteella keskimääräisestä valtimopaineesta 24 tunnin elvytyksen jälkeen, jotta voimme havaita vaikutuksen koon d 0,761 α-virhetodennäköisyydellä 0,015 ja teholla 0,80, meidän on rekisteröitävä yhteensä 78 potilasta (39 kussakin ryhmässä). 100 ROSC-potilaan tavoiterekisteröinti vähintään 20 minuutin ajaksi kompensoi todennäköisesti riittävästi mahdollisia keskeyttämisiä tai puuttuvia tietoja. Odotetut tulokset liittyvät steroideihin liittyvään etuun suhteessa ensisijaisiin tuloksiin, jotka ovat yhdenmukaisia ​​toissijaisten tulosten kanssa.