Efeitos Fisiológicos dos Esteróides na Parada Cardíaca (CORTICA)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTOS Apesar das recentes melhorias na qualidade do atendimento, a parada cardíaca intra-hospitalar ainda está associada a uma alta probabilidade de mau resultado. Pacientes ressuscitados de parada cardíaca que requer vasopressores freqüentemente exibem instabilidade hemodinâmica pós-ressuscitação precoce que responde mal ao suporte hemodinâmico com altas doses de vasopressores e fluidos intravenosos titulados para pressões de enchimento cardíaco de pelo menos 12 mmHg. Além disso, estudos anteriores indicam que a doença pós-ressuscitação é uma síndrome "semelhante à sepse" caracterizada por elevação de citocinas plasmáticas, endotoxemia, coagulopatia e insuficiência adrenal, contribuindo para o choque pós-ressuscitação. Os esteróides estão sendo usados ​​atualmente para melhorar a hemodinâmica em pacientes sépticos, no entanto, seu efeito na hemodinâmica pós-ressuscitação ainda não foi completamente elucidado.

OBJETIVOS Determinar se a suplementação de esteroides em dose de estresse durante e após a ressuscitação cardiopulmonar (RCP) melhora os parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial, débito cardíaco, fluxo sanguíneo cerebral) em pacientes com parada cardíaca intra-hospitalar. Além disso, estudar os efeitos da administração de esteroides na resposta inflamatória e falência de órgãos, e determinar potenciais complicações associadas aos corticosteroides, como hiperglicemia, infecções, úlceras pépticas hemorrágicas e paresia. Em resumo, pretendemos avaliar diretamente os efeitos fisiológicos e a segurança dos esteroides durante e após a RCP. A possível utilidade clínica dos esteróides durante e após a RCP - no contexto do suporte hemodinâmico pós-ressuscitação precoce - corresponde atualmente a uma importante lacuna de conhecimento, conforme recentemente reconhecido pelos Revisores de evidências das diretrizes.

MÉTODOS LOCAL Unidades de terapia intensiva/coronária (UTIs/UCCs) do Hospital Evaggelismos, Atenas, Grécia (1.200 leitos) e do Larissa University Hospital, Larissa, Grécia (700 leitos).

PACIENTES

Critério de inclusão:

Pacientes que sofreram uma parada cardíaca intra-hospitalar que necessitou de vasopressor, de acordo com as diretrizes para ressuscitação de 2015.

Os critérios de exclusão são relatados na subseção dedicada.

ÉTICA E CONSENTIMENTO INFORMADO O estudo será conduzido de acordo com o Regulamento de Ensaios Clínicos da União Europeia n.º 536/2014 e a Declaração de Helsínquia. Devido à situação de emergência, o consentimento não será solicitado para suplementação de esteroides durante a RCP. Os familiares dos pacientes e os pacientes que recuperarem a consciência e a capacidade de comunicação durante o acompanhamento serão informados sobre o estudo o mais rápido possível, e qualquer objeção resultará na exclusão dos dados do paciente de quaisquer análises subsequentes. O consentimento informado e por escrito do parente mais próximo e o consentimento não escrito do paciente (sempre que possível) serão solicitados o mais rápido possível para hidrocortisona em dose de estresse em choque pós-ressuscitação e participação continuada no estudo. Se o consentimento não puder ser obtido antes da morte do paciente, os familiares do paciente serão informados sobre o estudo e sua permissão para inclusão dos dados do paciente nas análises subsequentes será solicitada. Todos os procedimentos de consentimento também serão documentados no prontuário médico do paciente.

A versão original do protocolo foi aprovada pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) do Hospital Geral de Evaggelismos em 14 de julho de 2016 (Aprovação nº 126/16-6-2016) e pelo IRB do Larissa University Hospital em 10 de outubro de 2016 ( Aprovação nº 46113/11-10-2016 - IRB Discussão nº 13/10-10-2016 Θ.6). As alterações subsequentes do protocolo foram aprovadas pelo Evaggelismos IRB em 24 de janeiro de 2017 (Aprovação nº 8/26-1-2017), e isso foi comunicado ao IRB do Larissa University Hospital.

DESENHO DO ESTUDO Propomos um ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos paralelos.

RANDOMIZAÇÃO Research Randomizer versão 4 (https://www.randomizer.org/) serão usados ​​pelo estatístico do estudo para a alocação do grupo. Para cada centro de estudo, números aleatórios (intervalo, 1-100) serão gerados em conjuntos de 4. Cada número aleatório de cada conjunto será único e corresponderá a 1 dos pacientes inscritos consecutivamente. Em cada conjunto, um primeiro número par ou ímpar resultará na atribuição do paciente correspondente ao grupo de controle ou esteroides, respectivamente. Em cada centro de estudo, a regra de alocação dos grupos será de conhecimento exclusivo dos farmacêuticos que prepararão os medicamentos do estudo.

INTERVENÇÕES DE RCP E PÓS-RESSUSCITAÇÃO Vamos inscrever pacientes adultos internados com parada cardíaca devido a fibrilação ventricular/taquicardia sem pulso que não responde a três contra-choques de corrente contínua, ou assistolia, ou atividade elétrica sem pulso. Os tratamentos do estudo serão administrados durante o primeiro ciclo de RCP após a inscrição. Os pacientes serão randomizados para receber 40 mg de metilprednisolona (grupo esteroides) ou placebo salino normal (grupo controle) no primeiro ciclo de RCP pós-inscrição. Caso contrário, o suporte avançado de vida será conduzido de acordo com as diretrizes de ressuscitação de 2015. Após a ressuscitação, os pacientes serão tratados com hidrocortisona em dose de estresse de 240 mg por dia por 7 dias no máximo (grupo esteróides) ou placebo salino (grupo controle). Mais especificamente, 4 horas após o ROSC, os pacientes receberão 100 mL/dia (taxa média de infusão da bomba ~ 4,2 mL/h) de solução salina normal que conterá a dose de estresse de hidrocortisona (grupo Esteroides) ou apenas placebo salino (Controle grupo) por no máximo 9 dias. Nos dias 8 e 9, a dose de hidrocortisona do grupo de esteróides será reduzida para 120 mg e 60 mg, respectivamente, e finalmente descontinuada no dia 10 após a randomização. Na admissão na UTI/CCU, os pacientes receberão uma linha venosa central e uma linha arterial, padrão ou como parte do monitoramento contínuo do débito cardíaco do índice de pulsatilidade. Os pacientes com uma linha arterial padrão também receberão um cateter de artéria pulmonar, desde que os médicos assistentes também concordem com isso.

DOCUMENTAÇÃO E ACOMPANHAMENTO DO PACIENTE As tentativas de RCP serão documentadas de acordo com o estilo Utstein. Hemodinâmica e troca gasosa, eletrólitos, glicose, temperatura corporal central, lactato e fluidos administrados e suporte vasopressor/inotrópico serão determinados/registrados durante a RCP e em ~20 min e ~4 horas, bem como em 24, 48 e 72 horas após o retorno da circulação espontânea (ROSC); O ROSC será definido como a presença sustentada de um pulso arterial palpável por pelo menos 20 min. O débito cardíaco pós-ressuscitação será monitorado por pelo menos 72 horas após o ROSC, e a função cardíaca pós-ressuscitação será avaliada por ultrassonografia na primeira hora após a admissão na UTI e 72 horas após o ROSC. A gasometria venosa central também será realizada nos momentos mencionados acima e amostras de sangue serão coletadas para a determinação de citocinas em aproximadamente 20 min e 4, 24, 48 e 72 horas pós-ROSC.

O acompanhamento durante os primeiros 10 dias após a randomização incluirá 1) Determinação/registro da hemodinâmica e suporte hemodinâmico, troca gasosa, balanço hídrico das 24 horas anteriores e lactato no sangue arterial e saturação venosa central de oxigênio às 9h; 2) Determinações diárias de citocinas pró-inflamatórias séricas e 3) Registro diário (entre 8 e 9 da manhã) de dados laboratoriais e medicação prescrita.

Os resultados de 4 determinações diárias (1 a cada 6 horas) de glicemia também serão registrados para posteriormente analisar a incidência de hiperglicemia (glicemia superior a 200 mg/dL -11,1 mmol/L). O acompanhamento até o dia 60 pós-ROSC incluirá falhas de órgãos e dias sem ventilador. A morbidade/complicações durante a internação na UTI/UCC e no hospital, e os tempos de UTI/UTC e alta hospitalar também serão registrados.

Os resultados do estudo são relatados na subseção dedicada.

ALTERAÇÕES DO PROTOCOLO [Aprovado, 24 de janeiro de 2017]

Emenda: 1. Parte A: O Débito Cardíaco (DC) pós-ressuscitação foi movido dos resultados do estudo primário para o secundário (consulte também a subseção de Medidas de Resultados). Motivo da alteração: Em última análise, prevemos poder coletar esses dados em <50% dos pacientes. Parte B: Além disso, o ponto de medição de "8 horas pós-ressuscitação" não fará mais parte do protocolo e será aplicado ao total das medições fisiológicas. Isso visa limitar a carga de trabalho do investigador presente.

Emenda 2: Mais esclarecimentos sobre o prazo "aceitável" para admissão em UTI/UCC de pacientes ressuscitados com sucesso. Esta é uma questão logística muito importante e incluirá medidas (p. monitoramento e suporte e supervisão de serviços médicos) para otimizar a qualidade do cuidado até a admissão na UTI e a especificação do "tempo máximo aceitável para admissão na UTI". Nos estudos VSE 1 e 2, esse tempo foi de 12 horas. Durante 2016, o Departamento de Medicina Intensiva de Evaggelismos sofreu uma redução de 5 leitos de UTI (ou seja, de 30 para 25) e 8 leitos de HDU (unidade de alta dependência) de 20 para 12. Portanto, em relação aos pacientes com parada cardíaca, decidimos estender o prazo-alvo de admissão para 24 horas. Em relação ao CORTICA, qualquer atraso adicional deve ser relatado como uma violação de protocolo "inevitável" e, no caso de uma possível circunstância extrema (por exemplo, um surto de gripe grave), qualquer paciente com tempo de admissão na UTI projetado de mais de 48 horas será excluídos. Assim, "um tempo projetado de internação na UTI superior a 48 horas" constituirá um critério de exclusão adicional.

Emenda 3: Maior esclarecimento do critério de exclusão de "doença terminal" - expectativa de vida não superior a 6 semanas): (i) Pacientes com câncer metastático [com metástases ósseas e/ou cerebrais confirmadas] e/ou doença primária/metastática causando insuficiência respiratória com/sem falhas adicionais de sistemas de órgãos [conforme definido por uma subpontuação Sequential Organ Dysfunction Assessment (SOFA) correspondente de 3 ou 4]; (ii) Pacientes com pior escore SOFA pré-parada >=15 (corresponde a uma probabilidade de morte de pelo menos 90%); e (ii) Pacientes com imunossupressão e uma nova complicação séptica adquirida no hospital).

Emenda 4: Adição do seguinte Critério de Exclusão: "Qualquer desvio do procedimento de ressuscitação padrão do hospital" (por exemplo, baixa adesão ao algoritmo padrão de Suporte Avançado de Vida, como erro na dosagem de epinefrina ou uso de atropina, ou interrupção "injustificada" das compressões torácicas comprometendo a qualidade da RCP).

Emenda 5: Acréscimo do seguinte Critério de Exclusão: Diagnóstico pré-parada de uma úlcera péptica "ativa"; isto é, confirmação gastroscópica anterior de úlcera péptica ou evidência clínica de sangramento gastrointestinal agudo pré-parada, atribuível à úlcera péptica.

Emenda 6: Acompanhamento durante os primeiros 10 dias: O tempo de determinação das citocinas será de 20 min, 4, 24, 48 e 72 horas após o ROSC [conforme especificado na medida de resultado correspondente] e 7 dias após o ROSC (ou seja, as determinações dos dias 4, 5, 6, 8, 9 e 10 serão canceladas); Motivo da alteração: Redução de custo do estudo.

Alteração 7: Uma alteração do plano de análise estatística que permite a inclusão de pacientes sem retorno da circulação espontânea (ROSC) foi aprovada pelo Evaggelismos Hospital IRB (Aprovação nº 527/11-11-2021) e pelo Larissa University Hospital IRB (Aprovação nº 44243/10-11-2021. A justificativa para esta alteração refere-se à prevenção de viés devido à exclusão pós-randomização. A alteração foi, na verdade, motivada por comentários relevantes de uma revisão por pares.

ESTATÍSTICAS Os dados serão relatados como média±desvio padrão, ou mediana (faixa interquartil), ou número (porcentagem), a menos que especificado de outra forma. A normalidade da distribuição será testada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Variáveis ​​dicotômicas e categóricas serão comparadas pelo qui-quadrado bilateral ou teste exato de Fisher. As variáveis ​​contínuas serão comparadas pelo teste t bicaudal de amostras independentes ou pelo teste U exato de Mann-Whitney. Os valores-P de múltiplas comparações do teste t serão submetidos à correção de Bonferroni. Usaremos análise de modelo misto para comparar variáveis ​​medidas repetidamente entre os dois grupos. Os dados de sobrevida serão analisados ​​por uma metodologia previamente empregada de regressão de Cox multivariada. Com base em dados publicados anteriormente sobre a pressão arterial média 24 horas após a ressuscitação, para detectar um tamanho de efeito d de 0,761 com uma probabilidade de erro α de 0,015 e poder de 0,80, precisamos inscrever um total de 78 pacientes (39 em cada grupo). Uma inscrição alvo de 100 pacientes com ROSC por pelo menos 20 minutos provavelmente compensará adequadamente possíveis desistências ou dados ausentes. Os resultados esperados referem-se a um benefício associado ao esteroide em relação aos desfechos primários, consistente com os resultados dos desfechos secundários.