Fysiologiske effekter av steroider ved hjertestans (CORTICA)

BAKGRUNN OG RASJON Til tross for nylige forbedringer i kvaliteten på omsorgen, er hjertestans på sykehus fortsatt forbundet med høy sannsynlighet for dårlig resultat. Pasienter som gjenopplives fra hjertestans som krever vasopressor, viser ofte tidlig hemodynamisk ustabilitet etter gjenopplivning som reagerer dårlig på hemodynamisk støtte med høye vasopressordoser og intravenøse væsker titrert til hjertefyllingstrykk på minst 12 mmHg. Videre indikerer tidligere studier at postresuscitation sykdom er et "sepsis-lignende" syndrom karakterisert ved plasmacytokinforhøyelse, endotoksemi, koagulopati og binyrebarksvikt som bidrar til postresuscitasjonssjokk. Steroider brukes for tiden for å forbedre hemodynamikken hos septiske pasienter, men deres effekt på postresuscitation hemodynamikk er ikke grundig belyst ennå.

MÅL Å bestemme om stressdose-steroidtilskudd under og etter hjerte-lunge-redning (HLR) forbedrer de hemodynamiske parametrene (arterielt blodtrykk, hjertevolum, cerebral blodstrøm) hos pasienter med hjertestans på sykehus. Videre å studere effekten av steroidadministrasjon på inflammatorisk respons og organsvikt, og for å bestemme potensielle kortikosteroidassosierte komplikasjoner som hyperglykemi, infeksjoner, blødende magesår og pareser. Oppsummert tar vi sikte på å direkte vurdere de fysiologiske effektene og sikkerheten til steroider under og etter HLR. Den mulige kliniske nytten av steroider under og etter HLR - i sammenheng med tidlig hemodynamisk støtte etter gjenopplivning - tilsvarer for tiden et viktig kunnskapshull, som nylig erkjent av Guidelines Evidence Reviewers.

INNSTILLING AV METODER Intensiv/koronaravdelinger (ICUs/CCUs) ved Evaggelismos Hospital, Athen, Hellas (1200 senger) og Larissa University Hospital, Larissa, Hellas (700 senger).

PASIENTER

Inklusjonskriterier:

Pasienter som har opplevd en vasopressorkrevende hjertestans på sykehus, i henhold til retningslinjer for gjenopplivning fra 2015.

Ekskluderingskriterier er rapportert i den dedikerte underseksjonen.

ETIKK OG INFORMERT SAMTYKKE Studien vil bli utført i samsvar med EU-forordningen for kliniske forsøk nr. 536/2014 og Helsinki-erklæringen. På grunn av nødsituasjonen vil det ikke bli bedt om samtykke til steroidtilskudd under HLR. Pasientenes familier og pasienter som gjenvinner bevissthet og kommunikasjonsevne under oppfølging vil bli informert om studien så snart som mulig, og eventuelle innsigelser vil medføre utelukkelse av pasientdata fra eventuelle etterfølgende analyser. Informert, skriftlig samtykke fra pårørende og ikke-skriftlig pasientsamtykke (når det er mulig) vil bli bedt om så snart som mulig for stressdose hydrokortison ved postresuscitasjonssjokk og fortsatt deltakelse i studien. Dersom samtykke ikke kan innhentes før pasientens død, vil pasientens pårørende bli informert om studien og det vil bli bedt om tillatelse til å inkludere pasientdata i de påfølgende analysene. Alle samtykkeprosedyrer vil i tillegg bli dokumentert i pasientens journal.

Den originale protokollversjonen er godkjent av Institutional Review Board (IRB) ved Evaggelismos General Hospital 14. juli 2016 (godkjenning nr. 126/16-6-2016), og av IRB ved Larissa University Hospital 10. oktober 2016 ( Godkjenning nr. 46113/11-10-2016 - IRB-diskusjon nr. 13/10-10-2016 Θ.6). Senere protokollendringer er godkjent av Evaggelismos IRB 24. januar 2017 (godkjenning nr. 8/26-1-2017), og dette er kommunisert til IRB ved Larissa University Hospital.

STUDIEDESIGN Vi foreslår en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallellgruppe klinisk studie.

RANDOMIZATION Research Randomizer versjon 4 (https://www.randomizer.org/) vil bli brukt av studiestatistikeren for gruppetildeling. For hvert studiesenter vil tilfeldige tall (område, 1-100) bli generert i sett med 4. Hvert tilfeldig tall i hvert sett vil være unikt og tilsvare 1 av de fortløpende registrerte pasientene. I hvert sett vil et oddetall eller partall resultere i tildeling av den tilsvarende pasienten til henholdsvis kontroll- eller steroidgruppen. I hvert studiesenter vil gruppetildelingsregelen være kjent utelukkende av farmasøytene som skal tilberede studiemedikamentene.

HLR OG ETTERSUSCITASJONSINTERVENSJONER Vi vil registrere voksne inneliggende pasienter med hjertestans på grunn av ventrikkelflimmer/pulsløs takykardi som ikke reagerer på tre likestrømsmotsjokk, eller asystoli eller pulsløs elektrisk aktivitet. Studiebehandlinger vil bli administrert under den første HLR-syklusen etter påmelding. Pasienter vil bli randomisert til å motta enten metylprednisolon 40 mg (steroidgruppe) eller normal saltvanns placebo (kontrollgruppe) i den første HLR-syklusen etter innrullering. Ellers vil avansert livstøtte bli utført i henhold til 2015 retningslinjer for gjenopplivning. Etter gjenoppliving vil pasientene behandles med enten stressdose hydrokortison på 240 mg daglig i maksimalt 7 dager (steroidgruppe), eller saltvann placebo (kontrollgruppe). Mer spesifikt, 4 timer etter ROSC, vil pasienter motta 100 ml/dag (gjennomsnittlig pumpeinfusjonshastighet ~ 4,2 ml/t) normal saltvann som enten vil inneholde stressdosen av hydrokortison (steroidgruppe) eller utelukkende saltvannsplacebo (kontroll). gruppe) i maksimalt 9 dager. På dag 8 og 9 vil hydrokortisondosen av steroidgruppen trappes ned til henholdsvis 120 mg og 60 mg, og til slutt seponeres på dag 10 postrandomisering. Ved ICU/CCU-innleggelse vil pasienter motta en sentral venelinje og en arteriell linje, enten standard eller som en del av pulsatilitetsindeksen kontinuerlig overvåking av hjertevolum. Pasienter med standard arteriell linje vil også få et lungearteriekateter, forutsatt at behandlende leger også samtykker til dette.

DOKUMENTASJON OG PASIENTOPPFØLGING HLR-forsøk vil bli dokumentert etter Utstein-stilen. Hemodynamikk og gassutveksling, elektrolytter, glukose, sentral kroppstemperatur, laktat og administrerte væsker og vasopressor/inotropisk støtte vil bli bestemt/registrert under HLR, og ved ~20 min og ~4 timer samt ved 24, 48 og 72 timer etter retur av spontan sirkulasjon (ROSC); ROSC vil bli definert som vedvarende tilstedeværelse av en palpabel arteriell puls i minst 20 minutter. Hjerteeffekt etter gjenoppliving vil bli overvåket i minst 72 timer etter ROSC, og hjertefunksjon etter gjenoppliving vil bli vurdert ved ultrasonografi innen den første timen etter innleggelse på intensivavdelingen og 72 timer etter ROSC. Sentral-venøs blodgassanalyse vil også bli utført på de nevnte tidspunktene og blodprøver vil bli tatt for bestemmelse av cytokiner ca. 20 minutter og 4, 24, 48 og 72 timer etter ROSC.

Oppfølging i løpet av de første 10 dagene postrandomisering vil omfatte 1) Bestemmelse/registrering av hemodynamikk og hemodynamisk støtte, gassutveksling, væskebalanse for de foregående 24 timer, og arteriell blodlaktat og sentral venøs oksygenmetning kl. 2) Daglige bestemmelser av serum pro-inflammatoriske cytokiner, og 3) Daglig registrering (innen kl. 8-9) av laboratoriedata og foreskrevet medisin.

Resultatene av 4 daglige målinger (1 hver 6. time) av blodsukker vil også bli registrert for å analysere forekomsten av hyperglykemi (blodsukker over 200 mg/dL -11,1 mmol/L). Oppfølging til dag 60 etter ROSC vil inkludere organsvikt og respiratorfrie dager. Sykelighet/komplikasjoner gjennom ICU/CCU og sykehusopphold, og tider til ICU/CCU og sykehusutskrivning vil også bli registrert.

Studieresultater rapporteres i den dedikerte underseksjonen.

PROTOKOLLENDRINGER [Godkjent 24. januar 2017]

Amendment: 1. Del A: Postresuscitation Cardiac Output (CO) er flyttet fra de primære til de sekundære studieresultatene (se også Resultatmåls underavsnitt). Årsak til endring: Vi forventer til syvende og sist å kunne samle inn slike data hos <50 % av pasientene. Del B: Videre vil måletidspunktet "8 timer etter gjenopplivning" ikke lenger være en del av protokollen og dette vil gjelde for summen av de fysiologiske målingene. Dette tar sikte på å begrense arbeidsmengden til den tilstedeværende etterforskeren.

Endring 2: Ytterligere avklaring angående den "akseptable" tidsrammen for ICU/CCU-innleggelse av vellykkede gjenopplivede pasienter. Dette er et svært viktig logistisk spørsmål og vil inkludere tiltak (f.eks. overvåking og medisinsk servicestøtte og tilsyn) for å optimalisere kvaliteten på omsorgen frem til ICU-innleggelse og spesifikasjonen av "maksimal akseptabel tid til ICU-innleggelse". I VSE 1 og 2 studiene har denne tiden vært 12 timer. I løpet av 2016 har Evaggelismos avdeling for intensivmedisin opplevd en reduksjon på 5 ICU-senger (dvs. fra 30 til 25) og 8 HDU-senger (høyavhengighetsavdeling) fra 20 til 12. Når det gjelder hjertestanspasienter har vi derfor bestemt oss for å utvide målfristen for innleggelse til 24 timer. Når det gjelder CORTICA, skal enhver ytterligere forsinkelse rapporteres som et "uforebyggbart" brudd på protokollen, og i tilfelle av en mulig ekstrem omstendighet (f.eks. et alvorlig influensautbrudd), vil alle pasienter med en anslått ICU-innleggelsestid på mer enn 48 timer bli ekskludert. Derfor vil "en anslått ICU-opptakstid på mer enn 48 timer" utgjøre et ekstra eksklusjonskriterium.

Endring 3: Ytterligere presisering av eksklusjonskriteriet "terminal sykdom" - forventet levealder på ikke mer enn 6 uker: (i) Pasienter med metastatisk kreft [med bekreftede ben- og/eller hjernemetastaser] og/eller primær/metastatisk sykdom som forårsaker respirasjonssvikt med/uten ytterligere organsystemsvikt [som definert av en tilsvarende sekvensiell organdysfunksjonsvurdering (SOFA) subscore på 3 eller 4]; (ii) Pasienter med en verste SOFA-score på >=15 før arrestasjonen (dette tilsvarer en sannsynlighet for død på minst 90 %); og (ii) Pasienter med immunsuppresjon og en ny, sykehuservervet septisk komplikasjon).

Endring 4: Tilføyelse av følgende eksklusjonskriterium: "Eventuelle avvik fra sykehusets standard gjenopplivningsprosedyre" (f.eks. dårlig overholdelse av standard Advanced Life Support-algoritmen som en adrenalin-doseringsfeil eller bruk av atropin, eller "uberettiget" avbrudd av brystkompresjoner som kompromitterer HLR-kvaliteten).

Endring 5: Tilføyelse av følgende eksklusjonskriterium: Pre-arrest diagnose av et "aktivt" magesår; det vil si enten før gastroskopisk bekreftelse av et magesår, eller klinisk bevis på akutt gastrointestinal blødning før arrestasjon, som kan tilskrives magesårsykdom.

Endring 6: Oppfølging i løpet av de første 10 dagene: Tidspunktet for bestemmelse av cytokiner vil være 20 minutter, 4, 24, 48 og 72 timer etter ROSC [som spesifisert i det tilsvarende utfallsmålet], og 7 dager etter ROSC (det vil si at bestemmelsene fra dag 4, 5, 6, 8, 9 og 10 vil bli kansellert); Årsak til endring: Studiekostnadsreduksjon.

Endring 7: En endring av den statistiske analyseplanen som muliggjør inkludering av pasienter uten retur av spontan sirkulasjon (ROSC) ble godkjent av Evaggelismos Hospital IRB (godkjenning nr. 527/11-11-2021), og av Larissa University Hospital IRB (Godkjenning nr. 44243/10-11-2021. Begrunnelsen for denne endringen gjaldt forebygging av skjevhet på grunn av eksklusjon etter randomisering. Endringen ble faktisk foranlediget av en relevant fagfellevurderingskommentar.

STATISTIKK Data vil bli rapportert som gjennomsnitt±standardavvik, eller median (interkvartilområde), eller tall (prosent), med mindre annet er spesifisert. Distribusjonsnormalitet vil bli testet ved Kolmogorov-Smirnov-test. Dikotome og kategoriske variabler vil bli sammenlignet med tosidig kjikvadrat eller Fishers eksakte test. Kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet med to-halede, uavhengige samples t-test eller Mann-Whitney eksakte U-test. P-verdier for flere t-testsammenlikninger vil bli gjenstand for Bonferroni-korreksjonen. Vi vil bruke blandet modellanalyse for å sammenligne gjentatte målte variabler mellom de to gruppene. Overlevelsesdata vil bli analysert med en tidligere anvendt metodikk for multivariabel Cox-regresjon. Basert på tidligere publiserte data om gjennomsnittlig arteriell trykk 24 timer etter gjenoppliving, for å oppdage en effektstørrelse d på 0,761 med en α-feilsannsynlighet på 0,015 og kraft 0,80, må vi registrere totalt 78 pasienter (39 i hver gruppe). En målregistrering av 100 pasienter med ROSC i minst 20 minutter vil sannsynligvis kompensere tilstrekkelig for mulig frafall eller manglende data. Forventede resultater gjelder en steroid-assosiert fordel med hensyn til de primære resultatene, i samsvar med resultater på sekundære utfall.