Effetti fisiologici degli steroidi nell'arresto cardiaco (CORTICA)

CONTESTO E RAZIONALE Nonostante i recenti miglioramenti nella qualità dell'assistenza, l'arresto cardiaco in ospedale è ancora associato a un'alta probabilità di esito sfavorevole. I pazienti rianimati da arresto cardiaco che richiede vasopressori presentano frequentemente un'instabilità emodinamica post-rianimazione precoce che risponde scarsamente al supporto emodinamico con alte dosi di vasopressori e fluidi per via endovenosa titolati a pressioni di riempimento cardiaco di almeno 12 mmHg. Inoltre, studi precedenti indicano che la malattia post-rianimazione è una sindrome "simile alla sepsi" caratterizzata da aumento delle citochine plasmatiche, endotossiemia, coagulopatia e insufficienza surrenalica che contribuiscono allo shock post-rianimazione. Gli steroidi sono attualmente utilizzati per migliorare l'emodinamica nei pazienti settici, tuttavia, il loro effetto sull'emodinamica post-rianimazione non è stato ancora completamente chiarito.

OBIETTIVI Determinare se l'integrazione di steroidi con dosi di stress durante e dopo la rianimazione cardiopolmonare (RCP) migliora i parametri emodinamici (pressione arteriosa, gittata cardiaca, flusso sanguigno cerebrale) nei pazienti con arresto cardiaco in ospedale. Inoltre, per studiare gli effetti della somministrazione di steroidi sulla risposta infiammatoria e sulle insufficienza d'organo, e per determinare le potenziali complicanze associate ai corticosteroidi come iperglicemia, infezioni, ulcere peptiche sanguinanti e paresi. In sintesi, miriamo a valutare direttamente gli effetti fisiologici e la sicurezza degli steroidi durante e dopo la RCP. La possibile utilità clinica degli steroidi durante e dopo la rianimazione cardiopolmonare - nel contesto del supporto emodinamico precoce post-rianimazione - corrisponde attualmente a un'importante lacuna conoscitiva, come recentemente riconosciuto dai revisori delle evidenze delle linee guida.

METODI SETTING Unità di terapia intensiva/coronarica (UTI/CU) dell'Ospedale Evaggelismos, Atene, Grecia (1.200 posti letto) e del Larissa University Hospital, Larissa, Grecia (700 posti letto).

PAZIENTI

Criterio di inclusione:

Pazienti che hanno subito un arresto cardiaco in ospedale che richiede vasopressori, secondo le linee guida per la rianimazione del 2015.

I criteri di esclusione sono riportati nella sottosezione dedicata.

ETICA E CONSENSO INFORMATO Lo studio sarà condotto in conformità con il regolamento n. 536/2014 sulle sperimentazioni cliniche dell'Unione europea e la dichiarazione di Helsinki. A causa della situazione di emergenza, non sarà richiesto il consenso per l'integrazione di steroidi durante la RCP. I familiari dei pazienti ei pazienti che riprenderanno conoscenza e capacità di comunicazione durante il follow-up saranno informati sullo studio il prima possibile e qualsiasi obiezione comporterà l'esclusione dei dati del paziente da eventuali analisi successive. Il consenso informato e scritto del parente prossimo e il consenso non scritto del paziente (quando possibile) saranno richiesti il ​​prima possibile per l'idrocortisone a dose di stress nello shock post-rianimazione e la partecipazione continua allo studio. Se il consenso non può essere ottenuto prima della morte del paziente, i parenti prossimi del paziente saranno informati dello studio e sarà richiesta la loro autorizzazione per l'inclusione dei dati del paziente nelle analisi successive. Tutte le procedure di consenso saranno inoltre documentate sulla cartella clinica del paziente.

La versione originale del protocollo è stata approvata dall'Institutional Review Board (IRB) dell'Evaggelismos General Hospital il 14 luglio 2016 (Approvazione n. 126/16-6-2016) e dall'IRB del Larissa University Hospital il 10 ottobre 2016 ( Approvazione n. 46113/11-10-2016 - Discussione IRB n. 13/10-10-2016 Θ.6). I successivi emendamenti al protocollo sono stati approvati dall'Evaggelismos IRB il 24 gennaio 2017 (Approvazione n. 8/26-1-2017) e ciò è stato comunicato all'IRB dell'Ospedale universitario di Larissa.

DISEGNO DELLO STUDIO Proponiamo uno studio clinico prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli.

RANDOMIZATION Research Randomizer versione 4 (https://www.randomizer.org/) sarà utilizzato dallo statistico dello studio per l'allocazione di gruppo. Per ogni centro di studio, verranno generati numeri casuali (range, 1-100) in set di 4. Ogni numero casuale di ogni set sarà unico e corrisponderà a 1 dei pazienti arruolati consecutivamente. In ogni serie, un primo numero pari o dispari comporterà l'assegnazione del paziente corrispondente rispettivamente al gruppo di controllo o agli steroidi. In ogni centro di studio, la regola di assegnazione del gruppo sarà conosciuta esclusivamente dai farmacisti che prepareranno i farmaci in studio.

RCP E INTERVENTI POSTRESUSCITAZIONE Arruoleremo pazienti adulti ricoverati con arresto cardiaco dovuto a fibrillazione ventricolare/tachicardia senza polso non responsivi a tre controshock a corrente continua, o asistolia o attività elettrica senza polso. I trattamenti in studio verranno somministrati durante il primo ciclo di RCP dopo l'arruolamento. I pazienti saranno randomizzati a ricevere metilprednisolone 40 mg (gruppo steroidi) o normale placebo salino (gruppo di controllo) nel primo ciclo di RCP successivo all'arruolamento. In caso contrario, il supporto vitale avanzato sarà condotto secondo le linee guida 2015 per la rianimazione. Dopo la rianimazione, i pazienti saranno trattati con idrocortisone a dose di stress di 240 mg al giorno per un massimo di 7 giorni (gruppo steroidi) o placebo salino (gruppo di controllo). Più specificamente, a 4 ore dopo il ROSC, i pazienti riceveranno 100 mL/giorno (velocità media di infusione della pompa ~ 4,2 mL/h) di soluzione fisiologica normale che conterrà la dose di stress di idrocortisone (gruppo Steroidi) o solo placebo salino (controllo gruppo) per un massimo di 9 giorni. Nei giorni 8 e 9 la dose di idrocortisone del gruppo Steroidi sarà ridotta a 120 mg e 60 mg, rispettivamente, e infine interrotta il giorno 10 dopo la randomizzazione. Al momento del ricovero in ICU/CCU, i pazienti riceveranno una linea venosa centrale e una linea arteriosa, standard o come parte del monitoraggio continuo della gittata cardiaca dell'indice di pulsatilità. I pazienti con una linea arteriosa standard riceveranno anche un catetere arterioso polmonare, a condizione che anche i medici curanti siano d'accordo.

DOCUMENTAZIONE E FOLLOW-UP DEL PAZIENTE I tentativi di RCP saranno documentati secondo lo stile Utstein. L'emodinamica e lo scambio di gas, gli elettroliti, il glucosio, la temperatura corporea centrale, il lattato e i fluidi somministrati e il supporto vasopressore/inotropo saranno determinati/registrati durante la RCP, a ~20 min e ~4 ore nonché a 24, 48 e 72 ore dopo il ritorno della circolazione spontanea (ROSC); Il ROSC sarà definito come presenza prolungata di un polso arterioso palpabile per almeno 20 min. La gittata cardiaca post-rianimazione sarà monitorata per almeno 72 ore post-ROSC e la funzione cardiaca post-rianimazione sarà valutata mediante ecografia entro la prima ora dopo il ricovero in terapia intensiva e a 72 ore post-ROSC. Verrà eseguita anche l'emogasanalisi venosa centrale nei punti temporali sopra menzionati e verranno prelevati campioni di sangue per la determinazione delle citochine a circa 20 minuti e 4, 24, 48 e 72 ore post-ROSC.

Il follow-up durante i primi 10 giorni dopo la randomizzazione includerà 1) Determinazione/registrazione dell'emodinamica e del supporto emodinamico, scambio di gas, equilibrio dei fluidi delle 24 ore precedenti e saturazione del lattato nel sangue arterioso e dell'ossigeno venoso centrale alle 9:00; 2) Determinazioni giornaliere delle citochine pro-infiammatorie sieriche e 3) Registrazione giornaliera (entro le 8-9 del mattino) dei dati di laboratorio e dei farmaci prescritti.

Verranno inoltre registrati i risultati di 4 determinazioni giornaliere (1 ogni 6 ore) della glicemia per analizzare successivamente l'incidenza dell'iperglicemia (glicemia superiore a 200 mg/dL -11,1 mmol/L). Il follow-up fino al giorno 60 post-ROSC includerà insufficienza d'organo e giorni senza ventilazione. Verranno registrati anche la morbilità/complicanze durante l'ICU/CU e la degenza ospedaliera e i tempi di dimissione dall'ICU/CU e dall'ospedale.

I risultati dello studio sono riportati nella sottosezione dedicata.

EMENDAMENTI DEL PROTOCOLLO [Approvati, 24 gennaio 2017]

Emendamento: 1. Parte A: La gittata cardiaca (CO) post-rianimazione è stata spostata dagli esiti dello studio primario a quello secondario (vedere anche la sottosezione Misure degli esiti). Motivo dell'emendamento: alla fine prevediamo di poter raccogliere tali dati in <50% dei pazienti. Parte B: Inoltre, il punto temporale della misurazione di "8 ore post-rianimazione" non farà più parte del protocollo e ciò si applicherà al totale delle misurazioni fisiologiche. Questo mira a limitare il carico di lavoro del ricercatore presente.

Emendamento 2: ulteriori chiarimenti in merito al periodo di tempo "accettabile" per il ricovero in terapia intensiva/in terapia intensiva dei pazienti rianimati con successo. Si tratta di una questione logistica molto importante e includerà misure (ad es. monitoraggio e supporto e supervisione del servizio medico) per ottimizzare la qualità delle cure fino al ricovero in terapia intensiva e la specificazione del "tempo massimo accettabile per il ricovero in terapia intensiva". Negli studi VSE 1 e 2, questo tempo è stato di 12 ore. Nel corso del 2016, il Dipartimento di Medicina Intensiva di Evaggelismos ha registrato una riduzione di 5 posti letto in terapia intensiva (ovvero da 30 a 25) e di 8 posti letto HDU (unità ad alta dipendenza) da 20 a 12. Pertanto, per quanto riguarda i pazienti in arresto cardiaco, abbiamo deciso di estendere a 24 ore il limite temporale previsto per l'ammissione. Per quanto riguarda CORTICA, qualsiasi ulteriore ritardo deve essere segnalato come una violazione del protocollo "non prevenibile" e, nel caso di una possibile circostanza estrema (ad es. escluso. Pertanto, "un tempo previsto di ricovero in terapia intensiva superiore a 48 ore" costituirà un ulteriore criterio di esclusione.

Emendamento 3: Ulteriore chiarimento del criterio di esclusione della "malattia terminale" - aspettativa di vita non superiore a 6 settimane): (i) Pazienti con cancro metastatico [con metastasi ossee e/o cerebrali confermate] e/o malattia primaria/metastatica che causa insufficienza respiratoria con/senza ulteriori disfunzioni organo-sistema [come definito da un corrispondente sottopunteggio SOFA (Sequential Organ Dysfunction Assessment) di 3 o 4]; (ii) Pazienti con un punteggio SOFA peggiore prima dell'arresto >=15 (questo corrisponde a una probabilità di morte di almeno il 90%); e (ii) Pazienti con immunosoppressione e una nuova complicanza settica acquisita in ospedale).

Emendamento 4: Aggiunta del seguente criterio di esclusione: "Qualsiasi deviazione dalla procedura di rianimazione standard dell'ospedale" (ad es. scarsa aderenza all'algoritmo standard dell'Advanced Life Support, come un errore nel dosaggio dell'epinefrina o l'uso di atropina, o l'interruzione "ingiustificata" delle compressioni toraciche che compromette la qualità della RCP).

Emendamento 5: aggiunta del seguente criterio di esclusione: diagnosi pre-arresto di ulcera peptica "attiva"; cioè, o precedente conferma gastroscopica di un'ulcera peptica, o evidenza clinica di sanguinamento gastrointestinale acuto, pre-arresto, attribuibile alla malattia dell'ulcera peptica.

Emendamento 6: Follow-up durante i primi 10 giorni: il tempo di determinazione delle citochine sarà di 20 min, 4, 24, 48 e 72 ore dopo il ROSC [come specificato nella misura dell'esito corrispondente] e 7 giorni dopo il ROSC (ovvero le determinazioni dei giorni 4, 5, 6, 8, 9 e 10 saranno annullate); Motivo della modifica: riduzione dei costi dello studio.

Emendamento 7: un emendamento al piano di analisi statistica che consente l'inclusione di pazienti senza ritorno della circolazione spontanea (ROSC) è stato approvato dall'Evaggelismos Hospital IRB (approvazione n. 527/11-11-2021) e dall'IRB dell'ospedale universitario di Larissa (Approvazione n. 44243/10-11-2021. La motivazione di questo emendamento riguardava la prevenzione del pregiudizio dovuto all'esclusione post-randomizzazione. L'emendamento è stato effettivamente richiesto da un pertinente commento di peer review.

STATISTICHE I dati saranno riportati come media ± deviazione standard, o mediana (intervallo interquartile) o numero (percentuale), se non diversamente specificato. La normalità della distribuzione sarà verificata mediante il test di Kolmogorov-Smirnov. Le variabili dicotomiche e categoriche saranno confrontate con il chi quadrato a due code o con il test esatto di Fisher. Le variabili continue saranno confrontate con il test t per campioni indipendenti a due code o con il test U esatto di Mann-Whitney. I valori P di confronti multipli di t-test saranno sottoposti alla correzione di Bonferroni. Useremo l'analisi del modello misto per confrontare le variabili misurate ripetutamente tra i due gruppi. I dati di sopravvivenza saranno analizzati mediante una metodologia precedentemente impiegata di regressione di Cox multivariabile. Sulla base dei dati precedentemente pubblicati sulla pressione arteriosa media a 24 ore dopo la rianimazione, per rilevare una dimensione dell'effetto d di 0,761 con una probabilità di errore α di 0,015 e una potenza di 0,80, è necessario arruolare un totale di 78 pazienti (39 in ciascun gruppo). Un arruolamento target di 100 pazienti con ROSC per almeno 20 minuti probabilmente compenserà adeguatamente possibili abbandoni o dati mancanti. I risultati attesi riguardano un beneficio associato agli steroidi rispetto agli esiti primari, in linea con i risultati sugli esiti secondari.