Fyziologické účinky steroidů při srdeční zástavě (CORTICA)

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ I přes nedávná zlepšení kvality péče je nemocniční srdeční zástava stále spojena s vysokou pravděpodobností špatného výsledku. Pacienti resuscitovaní po srdeční zástavě vyžadující vazopresor často vykazují časnou postresuscitační hemodynamickou nestabilitu, která špatně reagují na hemodynamickou podporu při vysokých dávkách vazopresorů a intravenózních tekutinách titrovaných na srdeční plnící tlaky alespoň 12 mmHg. Předchozí studie dále naznačují, že postresuscitační onemocnění je syndrom podobný sepsi charakterizovaný zvýšením plazmatických cytokinů, endotoxémií, koagulopatií a nedostatečností nadledvin, které přispívají k postresuscitačnímu šoku. Steroidy se v současnosti používají ke zlepšení hemodynamiky u septických pacientů, jejich vliv na postresuscitační hemodynamiku však není dosud důkladně objasněn.

CÍLE Zjistit, zda suplementace stresovými dávkami steroidů během a po kardiopulmonální resuscitaci (KPR) zlepšuje hemodynamické parametry (arteriální krevní tlak, srdeční výdej, průtok krve mozkem) u pacientů s nemocniční zástavou srdce. Dále studovat účinky podávání steroidů na zánětlivou odpověď a selhání orgánů a určit potenciální komplikace spojené s kortikosteroidy, jako je hyperglykémie, infekce, krvácivé peptické vředy a parézy. Souhrnně řečeno, naším cílem je přímo posoudit fyziologické účinky a bezpečnost steroidů během a po KPR. Možná klinická užitečnost steroidů během a po KPR – v kontextu časné postresuscitační hemodynamické podpory – v současné době odpovídá významné propasti ve znalostech, jak nedávno uznali recenzenti Guidelines Evidence Reviewers.

NASTAVENÍ METOD Jednotky intenzivní/koronární péče (JIP/CCU) nemocnice Evaggelismos, Atény, Řecko (1200 lůžek) a Univerzitní nemocnice Larissa, Larissa, Řecko (700 lůžek).

PACIENTŮ

Kritéria pro zařazení:

Pacienti, kteří v nemocnici prodělali zástavu srdce vyžadující vazopresor podle pokynů pro resuscitaci z roku 2015.

Kritéria vyloučení jsou uvedena ve vyhrazené podsekci.

ETIKA A INFORMOVANÝ SOUHLAS Studie bude provedena v souladu s nařízením Evropské unie o klinických hodnoceních č. 536/2014 a Helsinskou deklarací. Vzhledem k mimořádné situaci nebude vyžadován souhlas se suplementací steroidy během KPR. Rodiny pacientů a pacienti, kteří během sledování nabudou vědomí a komunikační schopnosti, budou o studii informováni co nejdříve a jakákoliv námitka bude mít za následek vyloučení údajů o pacientech z jakýchkoli následných analýz. Informovaný písemný souhlas nejbližšího příbuzného a nepsaný souhlas pacienta (kdykoli to bude možné) bude vyžadován co nejdříve pro zátěžovou dávku hydrokortizonu v postresuscitačním šoku a pokračující účast ve studii. Pokud souhlas nelze získat před smrtí pacienta, budou o studii informováni nejbližší příbuzní pacienta a bude požádáno o jejich povolení k zahrnutí údajů o pacientovi do následných analýz. Všechny procedury souhlasu budou dodatečně zdokumentovány ve zdravotnické dokumentaci pacienta.

Původní verze protokolu byla schválena Institutional Review Board (IRB) Evaggelismos General Hospital dne 14. července 2016 (schválení č. 126/16-6-2016) a IRB Larissa University Hospital dne 10. října 2016 ( Schválení č. 46113/11-10-2016 - Diskuse IRB č. 13/10-10-2016 Θ.6). Následné změny protokolu byly schváleny IRB Evaggelismos dne 24. ledna 2017 (schválení č. 8/26-1-2017) a toto bylo sděleno IRB univerzitní nemocnice v Larisse.

NÁVRH STUDIE Navrhujeme prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii s paralelními skupinami.

RANDOMIZACE Research Randomizer verze 4 (https://www.randomizer.org/) budou použity statistikem studie pro rozdělení do skupin. Pro každé centrum studie budou vygenerována náhodná čísla (rozsah, 1-100) v sadách po 4. Každé náhodné číslo každé sady bude jedinečné a bude odpovídat 1 z po sobě jdoucích zařazených pacientů. V každé sadě liché nebo sudé první číslo bude mít za následek přiřazení odpovídajícího pacienta do kontrolní skupiny, respektive do skupiny steroidů. V každém studijním centru budou pravidla pro skupinovou alokaci znát pouze lékárníci, kteří budou připravovat studijní léky.

KPR A PORESUSCITAČNÍ INTERVENCE Zařadíme dospělé hospitalizované pacienty se srdeční zástavou v důsledku ventrikulární fibrilace/bezpulzové tachykardie nereagující na tři protišoky stejnosměrného proudu nebo asystolii nebo bezpulzovou elektrickou aktivitu. Studované léčby budou podávány během prvního cyklu KPR po registraci. Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali buď methylprednisolon 40 mg (skupina steroidů) nebo placebo s normálním fyziologickým roztokem (kontrolní skupina) v prvním cyklu KPR po zařazení. V opačném případě bude pokročilá podpora života prováděna podle pokynů pro resuscitaci z roku 2015. Po resuscitaci budou pacienti léčeni buď zátěžovou dávkou hydrokortizonu 240 mg denně po dobu maximálně 7 dnů (skupina steroidů), nebo fyziologickým roztokem placeba (kontrolní skupina). Přesněji řečeno, 4 hodiny po ROSC dostanou pacienti 100 ml/den (průměrná rychlost infuze pumpou ~ 4,2 ml/h) normálního fyziologického roztoku, který bude obsahovat buď stresovou dávku hydrokortizonu (skupina steroidů), nebo pouze fyziologické placebo (kontrola skupina) po dobu maximálně 9 dnů. Ve dnech 8 a 9 bude dávka hydrokortizonu ve skupině steroidů snížena na 120 mg a 60 mg, v daném pořadí, a nakonec bude vysazena 10. den po randomizaci. Při příjmu na JIP/JIP dostanou pacienti centrální žilní a arteriální linku, buď standardní, nebo jako součást kontinuálního monitorování srdečního výdeje pomocí indexu pulsatility. Pacienti se standardní arteriální linií dostanou i katétr do plicnice, pokud s tím budou souhlasit i ošetřující lékaři.

DOKUMENTACE A SLEDOVÁNÍ PACIENTA Pokusy o KPR budou dokumentovány podle Utsteinova stylu. Hemodynamika a výměna plynů, elektrolyty, glukóza, centrální tělesná teplota, laktát a podávané tekutiny a vazopresorická/inotropní podpora budou stanoveny/zaznamenány během KPR a po ~20 minutách a ~4 hodinách a také po 24, 48 a 72 hodinách po návratu spontánního oběhu (ROSC); ROSC bude definován jako trvalá přítomnost hmatného tepenného pulzu po dobu alespoň 20 minut. Poresuscitační srdeční výdej bude monitorován minimálně 72 hodin po ROSC a poresuscitační srdeční funkce bude hodnocena ultrasonograficky během první hodiny po přijetí na JIP a 72 hodin po ROSC. Ve výše uvedených časových bodech bude také provedena analýza centrálních žilních krevních plynů a vzorky krve pro stanovení cytokinů budou odebrány přibližně 20 minut a 4, 24, 48 a 72 hodin po ROSC.

Sledování během prvních 10 dnů po randomizaci bude zahrnovat 1) Stanovení/záznam hemodynamiky a hemodynamické podpory, výměny plynů, rovnováhy tekutin za předchozích 24 hodin a saturace laktátu v arteriální krvi a centrální žilní saturace kyslíkem v 9:00; 2) Denní stanovení sérových prozánětlivých cytokinů a 3) Denní záznam (do 8-9 hodin) laboratorních dat a předepsané léky.

Výsledky 4 denních stanovení (1 každých 6 hodin) glykémie budou rovněž zaznamenávány pro následnou analýzu výskytu hyperglykémie (glykémie přesahující 200 mg/dl -11,1 mmol/l). Sledování do 60. dne po ROSC bude zahrnovat selhání orgánů a dny bez ventilátoru. Bude také zaznamenána nemocnost/komplikace během pobytu na JIP/JIP a hospitalizace a doby do propuštění z JIP/JIP a propuštění z nemocnice.

Výsledky studie jsou uvedeny ve vyhrazené podsekci.

ZMĚNY PROTOKOLU [Schváleno, 24. ledna 2017]

Dodatek: 1. Část A: Postresuscitační srdeční výdej (CO) byl přesunut z primárních do sekundárních výsledků studie (viz také podkapitola Výstupní opatření). Důvod pozměňovacího návrhu: Očekáváme, že nakonec budeme moci shromáždit taková data u < 50 % pacientů. Část B: Kromě toho časový bod měření „8 hodin po resuscitaci“ již nebude součástí protokolu a bude platit pro všechna fyziologická měření. To má za cíl omezit pracovní zátěž docházejících vyšetřovatelů.

Změna 2: Další upřesnění týkající se „přijatelného“ časového rámce pro přijetí úspěšně resuscitovaných pacientů na JIP / CCU. Jedná se o velmi důležitou logistickou záležitost a bude zahrnovat opatření (např. monitorování a podpora a dohled lékařských služeb) pro optimalizaci kvality péče do přijetí na JIP a upřesnění „maximální přijatelné doby do přijetí na JIP“. Ve studiích VSE 1 a 2 byla tato doba 12 hodin. Oddělení intenzivní medicíny Evaggelismos zaznamenalo v průběhu roku 2016 redukci 5 lůžek JIP (tj. z 30 na 25) a 8 lůžek HDU (jednotka vysoké závislosti) z 20 na 12. Proto jsme se ohledně pacientů se zástavou srdce rozhodli prodloužit cílový časový limit pro přijetí na 24 hodin. Co se týče CORTICA, každé další zpoždění je třeba hlásit jako „neodvratitelné“ porušení protokolu a v případě možných extrémních okolností (např. vypuknutí těžké chřipky) budou všichni pacienti s předpokládanou dobou přijetí na JIP delší než 48 hodin. vyloučeno. Proto „předpokládaná doba přijetí na JIP delší než 48 hodin“ bude představovat další vylučovací kritérium.

Změna 3: Další upřesnění kritéria pro vyloučení „nevyléčitelného onemocnění“ – očekávaná délka života nepřesahující 6 týdnů: i) Pacienti s metastatickým karcinomem [s potvrzenými kostními a/nebo mozkovými metastázami] a/nebo primárním/metastatickým onemocněním způsobujícím respirační selhání s/bez dalších selhání orgánových systémů [jak je definováno odpovídajícím dílčím skóre hodnocení sekvenční orgánové dysfunkce (SOFA) 3 nebo 4]; (ii) Pacienti s nejhorším skóre SOFA před zadržením >=15 (to odpovídá pravděpodobnosti úmrtí alespoň 90 %); a (ii) Pacienti s imunosupresí a novou, v nemocnici získanou septickou komplikací).

Změna 4: Doplnění následujícího vylučovacího kritéria: „Jakákoli odchylka od standardního resuscitačního postupu nemocnice“ (např. špatné dodržování standardního algoritmu Advanced Life Support, jako je chyba v dávkování epinefrinu nebo použití atropinu nebo „neoprávněné“ přerušení stlačování hrudníku ohrožující kvalitu KPR).

Změna 5: Doplnění následujícího vylučovacího kritéria: Diagnóza „aktivního“ peptického vředu před zástavou; to znamená buď předchozí gastroskopické potvrzení peptického vředu, nebo klinický důkaz akutního gastrointestinálního krvácení před zástavou, které lze připsat peptickému vředovému onemocnění.

Dodatek 6: Sledování během prvních 10 dnů: Doba stanovení cytokinů bude 20 minut, 4, 24, 48 a 72 hodin po ROSC [jak je uvedeno v odpovídajícím měření výsledku] a 7 dní po ROSC (to znamená, že určení dne 4, 5, 6, 8, 9 a 10 budou zrušena); Důvod změny: Snížení nákladů na studium.

Změna 7: Změna plánu statistické analýzy umožňující zahrnutí pacientů bez návratu spontánní cirkulace (ROSC) byla schválena IRB nemocnice Evaggelismos (Schválení č. 527/11-11-2021) a IRB Fakultní nemocnice Larissa (Č. ​​schválení 44243/10-11-2021. Odůvodnění tohoto pozměňovacího návrhu se týkalo zamezení zkreslení v důsledku postrandomizačního vyloučení. Novela byla ve skutečnosti vyvolána relevantními připomínkami vzájemného hodnocení.

STATISTIKA Údaje budou vykazovány jako průměr ± standardní odchylka nebo medián (mezikvartilní rozmezí) nebo číslo (procento), pokud není uvedeno jinak. Distribuční normalita bude testována Kolmogorovovým-Smirnovovým testem. Dichotomické a kategorické proměnné budou porovnány oboustranným chí-kvadrátem nebo Fisherovým exaktním testem. Spojité proměnné budou porovnávány dvoustranným nezávislým vzorkovým t testem nebo Mann-Whitney exaktním U testem. P-hodnoty vícenásobných srovnání t-testů budou podrobeny Bonferroniho korekci. K porovnání opakovaně měřených proměnných mezi oběma skupinami použijeme smíšenou modelovou analýzu. Údaje o přežití budou analyzovány dříve používanou metodologií multivariabilní Coxovy regrese. Na základě dříve publikovaných údajů o průměrném arteriálním tlaku za 24 hodin po resuscitaci, abychom detekovali velikost účinku d 0,761 s pravděpodobností chyby α 0,015 a sílou 0,80, musíme zařadit celkem 78 pacientů (39 v každé skupině). Cílový zápis 100 pacientů s ROSC po dobu alespoň 20 minut pravděpodobně adekvátně kompenzuje možné výpadky nebo chybějící data. Očekávané výsledky se týkají přínosu spojeného se steroidy s ohledem na primární výsledky, což je v souladu s výsledky sekundárních výsledků.