Død af onchocerciasis og lymfatisk filariasis (DOLF) Triple Drug Therapy for Lymfatisk Filariasis
30. december 2020 opdateret af: Washington University School of Medicine
Fællesskabsbaseret sikkerhedsundersøgelse af 2-lægemiddel (diethylcarbamazin og albendazol) versus 3-lægemiddel (ivermectin, diethylcarbamazin og albendazol) terapi for lymfatisk filariasis
DOLF Triple Drug Therapy for Lymphatic Filariasis-undersøgelsen vil bestemme hyppigheden, typen og sværhedsgraden af bivirkninger efter triple-drug terapi (IVM+DEC+ALB, IDA) sammenlignet med standard to-lægemiddelbehandlingen (DEC+ALB, DA) i inficerede og uinficerede individer i et samfund i 5 forskellige lande.
Målet er at indhente sikkerheds-, effektivitets- og acceptable data for at vurdere sikkerheden og acceptablen af IDA-lægemiddelkombinationen.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
I 2000 lancerede Verdenssundhedsorganisationen (WHO) det globale program til at eliminere lymfatisk filariasis (GPELF) for at eliminere lymfatisk filariasis som et folkesundhedsproblem inden 2020. For at afbryde overførslen anbefaler WHO behandling med kombinationer af to lægemidler leveret til hele risikopopulationer gennem en strategi kendt som masseindgivelse af lægemidler. Ivermectin (IVM) og albendazol (ALB) administreres i områder, hvor onchocerciasis er co-endemisk; diethylcarbamazin (DEC) og albendazol (ALB) administreres i områder, hvor onchocerciasis ikke er co-endemisk.
Resultater af et pilotstudie i Papua Ny Guinea tyder på, at tripelbehandling (ivermectin, diethylcarbamazin og albendazol) er overlegen i forhold til den aktuelt anbefalede to-lægemiddelbehandling (DEC+ALB, DA). En enkelt dosis af den tredobbelte terapi (IVM+DEC+ALB, IDA) opnåede hurtigt fuldstændig clearance af Wuchereria bancrofti microfilariae fra blodet fra 12 individer i mindst et år efter behandlingen. Alle seks individer, der blev testet efter 24 måneder, var stadig amicrofilaræmiske, hvilket tyder på, at den tredobbelte terapi kan permanent sterilisere voksne filariale orme. Mange mennesker, der blev behandlet i disse undersøgelser, oplevede forbigående systemiske bivirkninger, der almindeligvis er forbundet med diethylcarbamazin- eller ivermectinbehandling af filariasis. Bivirkninger var hyppigere efter den tredobbelte behandling end efter den sædvanlige kombination af to lægemidler. Der blev dog ikke observeret alvorlige bivirkninger. Den dramatiske reduktion og vedvarende fald i mikrofilaria sammen med sikkerhedsprofilen set i Papua Ny Guinea-undersøgelserne tyder på, at den tredobbelte lægemiddelbehandling kan være et nyttigt værktøj til at nå målet om at eliminere lymfatisk filariasis som et folkesundhedsproblem inden 2020.
Selvom undersøgelsen citeret ovenfor klart har vist overlegenheden af den tredobbelte terapi til at fjerne W. bancrofti-mikrofilaria fra blodet, er der behov for flere sikkerheds- og effektivitetsdata, før tripelterapi kan udrulles i stor skala som en masselægemiddeladministration i lymfesystemet filariasis endemiske lande. WHO anbefaler en bedste praksis kaldet "cohort event monitoring" for at demonstrere sikkerheden af nye lægemiddelregimer til brug i folkesundhedsprogrammer. Etablering af sikkerhed gennem en sådan metodologi kræver vurdering før og efter behandling fra mindst 10.000 personer, der behandles med triple terapi på tværs af flere indstillinger.
Det foreslås derfor at gennemføre en kohorte-hændelsesovervågningsundersøgelse for at indhente sikkerhedsdata. Effekt- og acceptabilitetskomponenter vil også blive inkluderet i undersøgelsen. Lignende undersøgelser vil blive udført samtidigt i Haiti, Indien, Indonesien, Papua Ny Guinea og Sri Lanka for at nå de 10.000 mennesker, der er nødvendige for at vurdere sikkerheden af denne nye lægemiddelkombination.
Dette vil være et åbent, to-armet studie. De to arme er (1) masselægemiddeladministration (MDA) med den aktuelt anvendte kombination af to-lægemiddel-regimen (DA) og (2) MDA med triple drug therapy (IDA).
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
23789
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Port-au-Prince, Haiti
- Ministère de la Santé Publique et de la Population
-
-
-
-
-
Puducherry, Indien, 605006
- Vector Control Research Centre
-
-
-
-
-
Jakarta, Indonesien
- Universitas Indonesia
-
-
-
-
-
Madang, Papua Ny Guinea
- Papua New Guinea Institute for Medical Research
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
2 år og ældre (Barn, Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
I Indien:
Inklusionskriterier:
- Alder ≥ 5 år, mand eller kvinde for IDA-armen og alder > 2 år for DA-armen.
- Kunne give informeret samtykke til at deltage i forsøget (formularer skal vedlægges)
- Ingen tegn på alvorlige eller systemiske komorbiditeter bortset fra træk ved filarial sygdom
Ekskluderingskriterier:
- Alder < 5 år (ivermectin er kontraindiceret til børn under 5 år) for IDA-armen og alder < 2 år for DA-armen
- Gravide kvinder (DEC, ivermectin og albendazol er kontraindiceret under graviditet)
- Alvorlig kronisk sygdom (for eksempel kronisk nyresvigt, manglende evne til at passe sig selv med daglige aktiviteter)
- Anamnese med tidligere allergi over for MDA-lægemidler
For resten af lande:
Inklusionskriterier:
- Alder ≥ 5 år, for IDA- og DA-arme (mænd og kvinder).
- Kunne give informeret samtykke eller give forældres samtykke til, at mindreårige kan deltage i retssagen
- Ingen tegn på alvorlige eller systemiske komorbiditeter bortset fra træk ved filarial sygdom
Ekskluderingskriterier:
- Alder < 5 år (ivermectin er ikke godkendt til brug hos børn under 5 år)
- Ude af stand til at give informeret samtykke eller give forældres samtykke til, at mindreårige kan deltage i retssagen
- Gravide kvinder (DEC, ivermectin og albendazol vides ikke at være sikre til brug under graviditet)
- Alvorlig kronisk sygdom (kronisk nyreinsufficiens, alvorlig kronisk leversygdom eller enhver sygdom, der er alvorlig nok til at forstyrre dagligdagens aktiviteter)
- Anamnese med tidligere allergi over for MDA-lægemidler
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: 2 lægemiddeldosis - DA
Lægemiddelbehandling med to-lægemiddel-regimen diethylcarbamazin og albendazol (DA)
|
Lymfatisk filariasis Mass Drug Administration (MDA) med den aktuelt anvendte standardbehandling kombineret lægemiddelbehandling af diethylcarbamazin og albendazol (DA)
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: 3 lægemiddeldosis - IDA
Triple-drug regime Ivermectin, diethylcarbamazin og albendazol (IDA)
|
Lymfatisk filariasis Mass Drug Administration (MDA) med tredobbelt lægemiddelbehandling af ivermectin, diethylcarbamazin og albendazol (IDA)
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger vurderet ved modificeret CTCAE v4.0 skala
Tidsramme: inden for 7 dage efter lægemiddeladministration
|
For at bestemme hyppigheden, typen og sværhedsgraden af bivirkninger efter tripellægemiddelbehandling Ivermectin, Diethylcarbamazin og Albendazol (IVM+DEC+ALB, IDA) sammenlignet med standard to-lægemiddelbehandlingen Diethylcarbamazin og Albendazol (DEC+ALB, DA) hos inficerede og uinficerede individer i et samfund vurderet ved modificeret CTCAE v4.0 skala.
|
inden for 7 dage efter lægemiddeladministration
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med clearance af mikrofilaræmi (MF) målt med mikrofilaræmi natblodprøve (fingerstik - 60 ul)
Tidsramme: baseline (forbehandling), inden for 7 dage efter lægemiddeladministration og opfølgning efter 12 måneder
|
At sammenligne effektiviteten af IDA vs. DA administreret i samfund til clearance af MF og filarial antigenemi (Ag) i kohorte og effektivitet (prævalens) i samfundsmiljøer.
Minimum 21 (70%) af MF-positive deltagere i hver arm vil blive testet igen 12 måneder efter behandling for antigenemi og mikrofilanæmi.
Denne prøvestørrelse er tilstrækkelig til at demonstrere overlegenheden af IDA-regimet (antagelser: 90 % reduktion i MF-prævalens efter IDA og 60 % reduktion efter DA, 80 % effekt til at detektere en effektstørrelse på 30 %).
Det primære effektmål vil være fuldstændig clearance af MF 12 måneder efter Mass Drug Administration (MDA).
Clearance af filarial antigenemi efter 12 måneder vil være et sekundært endepunkt for effektivitetsanalysen.
Test af mikrofilaria er ved at analysere 60 mikroliter (ul) målt volumen tykt blodudstrygning ved fingerprikkemetode, og resultaterne er enten positive eller negative for MF-tilstedeværelse.
|
baseline (forbehandling), inden for 7 dage efter lægemiddeladministration og opfølgning efter 12 måneder
|
|
Antal deltagere Filarial Test Strip (FTS) og/eller MF positiv som testet med FTS og natblodprøver med behandlingsrelaterede bivirkninger vurderet ved modificeret CTCAE v4.0 skala
Tidsramme: baseline (forbehandling), inden for 7 dage efter lægemiddeladministration og opfølgning efter 12 måneder
|
At vurdere tilstedeværelsen og intensiteten af filarial infektion på hyppigheden og sværhedsgraden af uønskede hændelser.
Et år efter MDA vil alle deltagere, der var positive for enten mikrofilanæmi eller filarial antigenemi under baseline-besøget, blive testet for filarialt antigen ved hjælp af FTS for at vurdere deres respons på behandlingen og for at sammenligne effektiviteten af de to behandlingsregimer.
Deltagere med positiv FTS vil også blive testet for natlig mikrofilaæmi ved blodudstrygning (fingerstik - 60 ul)
|
baseline (forbehandling), inden for 7 dage efter lægemiddeladministration og opfølgning efter 12 måneder
|
|
Fællesskabets accept vil blive målt ved hjælp af en undersøgelse ved hjælp af likert-skalaspørgsmål baseret på opfattelse af effektivitet, hensigt om at deltage og relevansen af behandlingen.
Tidsramme: 6-8 måneder
|
Fællesskabets accept vil blive målt ved hjælp af en undersøgelse til fællesskabsmedlemmer, der modtager både 2- og 3-lægemiddelbehandlinger under sikkerhedsforsøget.
For at supplere denne undersøgelse foreslås en række fokusgruppediskussioner i lokalsamfundet samt nøgleinformantinterviews med lokalsamfundsledere, sundhedspersonale og lægemiddeldistributører i de samme samfund for at vurdere opfattelsen af 3-lægemidlet versus 2-lægemidlet.
Samfundets acceptabilitetsundersøgelse vil blive udført inden for en måned efter afslutningen af sikkerhedsforsøget.
Acceptabilitetsscoren vil bruge et sæt likert-skalaspørgsmål baseret på opfattelse af effektivitet, hensigt om at deltage og relevansen af behandlingen.
Nogle af spørgsmålene er inspireret af Reimer's Treatment Acceptability Rating form-Reviderede og generelle principper for social validitet, men for det meste er spørgsmålene ikke fra et bestemt undersøgelsesinstrument.
|
6-8 måneder
|
|
Prævalens af STH (hageorm, ascaris, trichuris og strongyloides) målt ved Kato-katz eller PCR ved baseline og 12 måneder efter behandling
Tidsramme: Afføring opsamlet ved baseline (før-behandling), 4 uger (individuelt respons) og 12 måneder (fællesskabsprævalens).
|
Nogle steder vil inkludere afføringsprøvesamlinger for at sammenligne effektiviteten af 2- og 3-lægemiddelregimer på STH.
Afføringsprøver vil blive analyseret ved hjælp af Kato-katz-metoden samt PCR.
|
Afføring opsamlet ved baseline (før-behandling), 4 uger (individuelt respons) og 12 måneder (fællesskabsprævalens).
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Gary Weil, MD, Washington University School of Medicine
- Ledende efterforsker: Christopher King, MD PHD, Case Western Reserve University
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Thomsen EK, Sanuku N, Baea M, Satofan S, Maki E, Lombore B, Schmidt MS, Siba PM, Weil GJ, Kazura JW, Fleckenstein LL, King CL. Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of Coadministered Diethylcarbamazine, Albendazole, and Ivermectin for Treatment of Bancroftian Filariasis. Clin Infect Dis. 2016 Feb 1;62(3):334-341. doi: 10.1093/cid/civ882. Epub 2015 Oct 20.
- Awadzi K, Edwards G, Duke BO, Opoku NO, Attah SK, Addy ET, Ardrey AE, Quartey BT. The co-administration of ivermectin and albendazole--safety, pharmacokinetics and efficacy against Onchocerca volvulus. Ann Trop Med Parasitol. 2003 Mar;97(2):165-78. doi: 10.1179/000349803235001697.
- Laman M, Tavul L, Karl S, Kotty B, Kerry Z, Kumai S, Samuel A, Lorry L, Timinao L, Howard SC, Makita L, John L, Bieb S, Wangi J, Albert JM, Payne M, Weil GJ, Tisch DJ, Bjerum CM, Robinson LJ, King CL. Mass drug administration of ivermectin, diethylcarbamazine, plus albendazole compared with diethylcarbamazine plus albendazole for reduction of lymphatic filariasis endemicity in Papua New Guinea: a cluster-randomised trial. Lancet Infect Dis. 2022 Aug;22(8):1200-1209. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00026-3. Epub 2022 May 6.
- World Health Organization (1997). Elimination of lymphatic filariasis as a public health problem - resolution of the executive board of the WHO.
- Gyapong JO, Kumaraswami V, Biswas G, Ottesen EA. Treatment strategies underpinning the global programme to eliminate lymphatic filariasis. Expert Opin Pharmacother. 2005 Feb;6(2):179-200. doi: 10.1517/14656566.6.2.179.
- 489 Global programme to eliminate lymphatic filariasis: progress report, 2014. Wkly Epidemiol Rec. 2015 Sep 18;90(38):489-504. No abstract available. English, French.
- Oscar R, Lemoine JF, Direny AN, Desir L, Beau de Rochars VE, Poirier MJ, Varghese A, Obidegwu I, Lammie PJ, Streit TG, Milord MD. Haiti National Program for the elimination of lymphatic filariasis--a model of success in the face of adversity. PLoS Negl Trop Dis. 2014 Jul 17;8(7):e2915. doi: 10.1371/journal.pntd.0002915. eCollection 2014 Jul. No abstract available.
- de Rochars MB, Kanjilal S, Direny AN, Radday J, Lafontant JG, Mathieu E, Rheingans RD, Haddix AC, Streit TG, Beach MJ, Addiss DG, Lammie PJ. The Leogane, Haiti demonstration project: decreased microfilaremia and program costs after three years of mass drug administration. Am J Trop Med Hyg. 2005 Nov;73(5):888-94.
- Horton J. Albendazole: a review of anthelmintic efficacy and safety in humans. Parasitology. 2000;121 Suppl:S113-32. doi: 10.1017/s0031182000007290.
- Goa KL, McTavish D, Clissold SP. Ivermectin. A review of its antifilarial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy in onchocerciasis. Drugs. 1991 Oct;42(4):640-58. doi: 10.2165/00003495-199142040-00007.
- Edwards G. Ivermectin: does P-glycoprotein play a role in neurotoxicity? Filaria J. 2003 Oct 24;2 Suppl 1(Suppl 1):S8. doi: 10.1186/1475-2883-2-S1-S8.
- Ottesen EA, Campbell WC. Ivermectin in human medicine. J Antimicrob Chemother. 1994 Aug;34(2):195-203. doi: 10.1093/jac/34.2.195.
- Ottesen EA. Efficacy of diethylcarbamazine in eradicating infection with lymphatic-dwelling filariae in humans. Rev Infect Dis. 1985 May-Jun;7(3):341-56. doi: 10.1093/clinids/7.3.341.
- Noroes J, Dreyer G, Santos A, Mendes VG, Medeiros Z, Addiss D. Assessment of the efficacy of diethylcarbamazine on adult Wuchereria bancrofti in vivo. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1997 Jan-Feb;91(1):78-81. doi: 10.1016/s0035-9203(97)90405-3.
- Tavul L, Laman M, Howard C, Kotty B, Samuel A, Bjerum C, O'Brian K, Kumai S, Amuga M, Lorry L, Kerry Z, Kualawi M, Karl S, Makita L, John LN, Bieb S, Wangi J, Weil GJ, Goss CW, Tisch DJ, Pomat W, King CL, Robinson LJ. Safety and efficacy of mass drug administration with a single-dose triple-drug regimen of albendazole + diethylcarbamazine + ivermectin for lymphatic filariasis in Papua New Guinea: An open-label, cluster-randomised trial. PLoS Negl Trop Dis. 2022 Feb 9;16(2):e0010096. doi: 10.1371/journal.pntd.0010096. eCollection 2022 Feb.
- Supali T, Djuardi Y, Christian M, Iskandar E, Alfian R, Maylasari R, Destani Y, Lomiga A, Minggu D, Lew D, Bogus J, Weil GJ, Fischer PU. An open label, randomized clinical trial to compare the tolerability and efficacy of ivermectin plus diethylcarbamazine and albendazole vs. diethylcarbamazine plus albendazole for treatment of brugian filariasis in Indonesia. PLoS Negl Trop Dis. 2021 Mar 29;15(3):e0009294. doi: 10.1371/journal.pntd.0009294. eCollection 2021 Mar.
- Weil GJ, Bogus J, Christian M, Dubray C, Djuardi Y, Fischer PU, Goss CW, Hardy M, Jambulingam P, King CL, Kuttiat VS, Krishnamoorthy K, Laman M, Lemoine JF, O'Brian KK, Robinson LJ, Samuela J, Schechtman KB, Sircar A, Srividya A, Steer AC, Supali T, Subramanian S; DOLF IDA Safety Study Group. The safety of double- and triple-drug community mass drug administration for lymphatic filariasis: A multicenter, open-label, cluster-randomized study. PLoS Med. 2019 Jun 24;16(6):e1002839. doi: 10.1371/journal.pmed.1002839. eCollection 2019 Jun.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. juli 2016
Primær færdiggørelse (Faktiske)
27. april 2017
Studieafslutning (Faktiske)
31. maj 2018
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
22. august 2016
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
8. september 2016
Først opslået (Skøn)
14. september 2016
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
31. december 2020
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
30. december 2020
Sidst verificeret
1. december 2020
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 201607068
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Ja
IPD-planbeskrivelse
Datasæt, der bruges til offentliggjorte resultater, vil blive delt offentligt gennem et tidsskrift eller et andet open source-datalager, så det bredere videnskabelige samfund kan få adgang til det.
Kun afidentificerede data vil blive delt offentligt.
IPD-delingstidsramme
Manuskripter skal indsendes til offentliggørelse senest et år efter datoen for "sidste patient/sidste besøg".
Nogle DOLF-studier inkluderer opfølgende undersøgelser, der fortsætter efter undersøgelsens primære slutpunkt.
Der er ingen grund til at vente på, at disse undersøgelser er afsluttet for at offentliggøre de primære data.
(I tilfælde af IDA-undersøgelser bør sikkerhedsdata forberedes til offentliggørelse før acceptabilitets- og effektundersøgelserne.)
IPD-delingsadgangskriterier
Efterforskere og deres støtteinstitution, der udfører forskning med økonomisk støtte fra Bill & Melinda Gates Foundation (BMGF), vil dele afidentificerede data med partnerforskere.
Resultater fra flere undersøgelsessteder vil blive kombineret, så de kan betragtes samlet.
Aggregerede data og sammenfattende resultater kan deles med World Health Org, BMGF, farmaceutiske donorer og andre involveret i Global Prog to Eliminate Lymphatic Filariasis, selv før offentliggørelsen af resultaterne.
Vi vil følge US National Institutes of Health (NIH) retningslinjer vedrørende datadeling med forskere uden for projektet.
Datasæt, der bruges til offentliggjorte resultater, vil blive delt offentligt gennem et tidsskrift eller et andet open source-datalager.
Afidentificerede data vil blive delt uden for DOLF.
Anmodninger om datadeling fra tredjeparter skal have godkendelse fra det lokale lands PI.
Undersøgelsens primære resultater bør offentliggøres, før data vil blive delt med tredjeparter.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .