Dosisvariationsundersøgelse af ALX-0171 hos spædbørn indlagt for respiratorisk syncytialvirus infektion i nedre luftveje (Respire)
En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, multicenter-dosisvarierende undersøgelse af ALX-0171 hos spædbørn og småbørn indlagt for respiratorisk syncytialvirus infektion i nedre luftveje
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette var et fase 2b, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, internationalt, multicenter-dosisområdestudie hos spædbørn og småbørn indlagt for RSV LRTI. Undersøgelsen evaluerede 3 dosisniveauer af ALX-0171 i en sekventiel del (sikkerhedskohorte 1-3) efterfulgt af en parallel del (kohorte 4).
En uafhængig dataovervågningskomité (IDMC) blev udpeget til at gennemgå undersøgelsesdata og give anbefalinger til at gå videre til den næste sikkerhedskohorte, og om hvilke dosisniveauer der kunne videreføres i den parallelle del.
Tre dosisniveauer af ALX-0171 blev evalueret:
- Dosis 1: måldosis på 3,0 mg/kg
- Dosis 2: måldosis på 6,0 mg/kg
- Dosis 3: måldosis på 9,0 mg/kg
Undersøgelseslægemidlet blev indgivet ved inhalation én gang dagligt i 3 på hinanden følgende dage sammen med standardbehandling, som blev bestemt af investigator (eller hans/hendes udpegede) i henhold til institutionel praksis.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Brussels, Belgien
- Investigator Site
-
Brussels, Belgien
- Investigator Site 2
-
Edegem, Belgien
- Investigator Site
-
Leuven, Belgien
- Investigator Site
-
Roeselare, Belgien
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Kozloduy, Bulgarien
- Investigator Site
-
Plovdiv, Bulgarien
- Investigator Site
-
Ruse, Bulgarien
- Investigator Site
-
Sofia, Bulgarien
- Investigator Site
-
Stara Zagora, Bulgarien
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Santiago, Chile
- Investigator Site
-
Valdivia, Chile
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Cali, Colombia
- Investigator Site
-
Floridablanca, Colombia
- Investigator Site
-
Medellín, Colombia
- Investigator Site 1
-
Medellín, Colombia
- Investigator Site 2
-
-
-
-
-
Tartu, Estland
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Alabang, Filippinerne
- Investigator Site
-
Manila, Filippinerne
- Investigator Site
-
Quezon City, Filippinerne
- Investigator Site 1
-
Quezon City, Filippinerne
- Investigator Site 2
-
-
-
-
-
Beer sheva, Israel
- Investigator Site
-
Haifa, Israel
- Investigator Site
-
Petah tikva, Israel
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Cakovec, Kroatien
- Investigator Site
-
Osijek, Kroatien
- Investigator Site
-
Slavonski Brod, Kroatien
- Investigator Site
-
Varaždin, Kroatien
- Investigator Site
-
Zagreb, Kroatien
- Investigator Site 1
-
Zagreb, Kroatien
- Investigator Site 2
-
Zagreb, Kroatien
- Investigator Site 3
-
Zagreb, Kroatien
- Investigator Site 4
-
-
-
-
-
Daugavpils, Letland
- Investigator Site
-
Riga, Letland
- Investigator Site
-
-
-
-
-
George Town, Malaysia
- Investigator Site
-
Kuala Lumpur, Malaysia
- Investigator Site
-
Seremban, Malaysia
- Investigator Site
-
Sibu, Malaysia
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Lublin, Polen
- Investigator Site
-
Trzebnica, Polen
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Banská Bystrica, Slovakiet
- Investigator Site
-
Bratislava, Slovakiet
- Investigator Site
-
Košice, Slovakiet
- Investigator Site
-
Poprad, Slovakiet
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanien
- Investigator Site 1
-
Barcelona, Spanien
- Investigator Site 2
-
Barcelona, Spanien
- Investigator Site 3
-
Bilbao, Spanien
- Investigator Site
-
El Palmar, Spanien
- Investigator Site
-
Madrid, Spanien
- Investigator Site 1
-
Madrid, Spanien
- Investigator Site 2
-
Málaga, Spanien
- Investigator Site
-
Santiago de Compostela, Spanien
- Investigator Site
-
Sevilla, Spanien
- Investigator Site
-
Valencia, Spanien
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Bangkok, Thailand
- Investigator Site 1
-
Bangkok, Thailand
- Investigator Site 2
-
Chiang Mai, Thailand
- Investigator Site
-
Hat Yai, Thailand
- Investigator Site
-
Khon Kaen, Thailand
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Hradec Králové, Tjekkiet
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Bochum, Tyskland
- Investigator Site
-
Dresden, Tyskland
- Investigator Site
-
Sankt Augustin, Tyskland
- Investigator Site
-
Wuppertal, Tyskland
- Investigator Site
-
-
-
-
-
Balassagyarmat, Ungarn
- Investigator Site
-
Budapest, Ungarn
- Investigator Site 1
-
Budapest, Ungarn
- Investigator Site 2
-
Budapest, Ungarn
- Investigator Site 4
-
Budapest, Ungarn
- Investigator Site 3
-
Debrecen, Ungarn
- Investigator Site
-
Szeged, Ungarn
- Investigator Site
-
Szekesfehervar, Ungarn
- Investigator Site
-
Veszprém, Ungarn
- Investigator Site
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mandlige eller kvindelige spædbørn eller småbørn i alderen 28 dage til < 2 år med gestationsalder ≥ 33 uger ved screening.
- Forsøgsperson vejede mellem ≥ 3,0 kg og < 15,0 kg ved screening.
- Forsøgspersonen er ellers rask, men blev indlagt for og klinisk diagnosticeret med RSV LRTI (bronchiolitis eller broncho-pneumoni), dvs. udviser typiske kliniske tegn og symptomer såsom takypnø, hvæsende vejrtrækning, hoste, krakeleringer, brug af hjælpemuskler og/eller opblussen af næsen.
- Forsøgspersonen havde en positiv RSV-diagnostisk test ved screening.
- Forsøgspersonen forventedes at skulle blive på hospitalet i mindst 24 timer (ifølge efterforskerens vurdering ved screeningen).
- Symptomerne var sandsynligvis relateret til RSV-infektion (dvs. de tilstedeværende symptomer skulle sandsynligvis være forbundet med den aktuelle RSV-infektion ifølge Investigators vurdering) var opstået inden for 4 dage efter screening og var endnu ikke blevet bedre ved screening og randomisering.
Forsøgspersonen opfyldte mindst 2 af følgende RSV-sygdomssværhedsgradskriterier ved screening og randomisering:
- Utilstrækkelig oral fodring, der krævede fodringsstøtte (dvs. nasogastrisk sonde eller intravenøs [i.v.] linje)
Utilstrækkelig iltmætning defineret som:
- Iltmætning (perifer kapillær iltmætning [SpO2]) ≤ 92 % på rumluft eller
- Kræver ilttilskud for at opretholde iltmætning > 90 % med dokumenteret præ-supplementeringsværdi ≤ 92 %
Tegn på åndedrætsbesvær defineret som:
- Åndedrætsfrekvens ≥ 50 pr. minut hos spædbørn op til 12 måneder og ≥ 40 pr. minut hos børn over 12 måneder og/eller
- Moderate eller markante respiratoriske muskeltilbagetrækninger
- Normal psykomotorisk udvikling.
Ekskluderingskriterier:
Forsøgspersonen var kendt for at have betydelige komorbiditeter, herunder:
- Genetiske lidelser (f.eks. trisomi 21, cystisk fibrose),
- Hæmodynamisk signifikant medfødt hjertesygdom (f.eks. behov for korrigerende terapi eller inotropisk støtte),
- bronkopulmonal dysplasi,
- Eventuelle arvelige eller erhvervede metaboliske (knogle)sygdomme,
- Hæmatologisk eller anden malignitet.
- Forsøgspersonen var kendt for at være human immundefektvirus (HIV)-positiv. Hvis forsøgspersonen var < 6 måneder gammel, var en kendt HIV-positivitet hos moderen også ekskluderende.
- Personen var kendt for at være immunkompromitteret.
- Forsøgspersonen havde eller var mistænkt for at have en aktiv, klinisk relevant samtidig infektion (f.eks. bakteriel lungebetændelse, urinvejsinfektion). Samtidig akut otitis media var ikke udelukkende.
- Forsøgspersonen havde betydelige orale og/eller maxillofaciale misdannelser, som ville forhindre korrekt placering af ansigtsmasken.
- Forsøgspersonen modtog invasiv mekanisk ventilation eller ikke-invasiv respiratorisk støtte (dvs. kontinuerligt eller bievel positivt luftvejstryk) i de 4 uger før screening.
- Under indlæggelsen blev forsøgspersonen indledningsvis indlagt på en intensiv afdeling (ICU) og/eller havde modtaget invasiv mekanisk ventilation eller ikke-invasiv respiratorisk støtte (dvs. kontinuert eller bilevel positivt luftvejstryk).
Forsøgspersonen var kritisk syg og/eller forventedes at kræve invasiv mekanisk ventilation, ikke-invasiv respiratorisk støtte (dvs. kontinuert eller bievel positivt luftvejstryk) eller High Flow oxygenterapi (HFOT) ved niveauer, der ikke muliggør forstøvningsterapi ifølge investigatorens vurdering. High Flow oxygen, med et maksimalt flow på 2 L/kg/min, var tilladt under følgende betingelser:
- bruges som Standard of Care uden for ICU indstilling
- kunne fjernes til administration af undersøgelseslægemiddel (Bemærk: iltflow ved 2 l/min kunne tilvejebringes)
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: TILFÆLDIGT
- Interventionel model: PARALLEL
- Maskning: FIDOBELT
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: ALX-0171 3,0 mg/kg
Inhalation af ALX-0171 3,0 mg/kg én gang dagligt i 3 på hinanden følgende dage
|
|
|
EKSPERIMENTEL: ALX-0171 6,0 mg/kg
Inhalation af ALX-0171 6,0 mg/kg én gang dagligt i 3 på hinanden følgende dage
|
|
|
EKSPERIMENTEL: ALX-0171 Dosis 9,0 mg/kg
Inhalation af ALX-0171 9,0 mg/kg én gang dagligt i 3 på hinanden følgende dage
|
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Inhalation af placebo én gang dagligt i 3 på hinanden følgende dage
|
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tid til, at viral belastning falder under analysekvantificeringsgrænsen (BQL) (Plaque-analyse)
Tidsramme: Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
Det primære endepunkt for dette forsøg var den tid, det krævede for virusbelastningen at falde til under kvantificeringsgrænsen (tid-til-BQL) for plakanalysen i nasale mid-turbinate podningsprøver.
Time-to-BQL blev defineret som tiden fra den første administration af studielægemidlet til den første forekomst af en værdi under kvantificeringsgrænsen (BQL), forudsat at den næste målte værdi også var under kvantificeringsgrænsen.
Tiden til BQL for forsøgspersoner med manglende data og/eller som ikke nåede BQL under forsøget, blev censureret ved den sidste ikke-manglende virusbelastningsvurdering.
Det primære endepunkt blev analyseret ved hjælp af logrank test for at sammenligne tid-til-BQL mellem hver af ALX-0171-behandlingsgrupperne og den kombinerede placebogruppe.
Testene blev udført på en sekventiel måde for at bevare den familiemæssige fejlrate på 0,05.
Sammenligningerne blev udført i følgende rækkefølge: ALX-0171 9 mg/kg vs. placebo, efterfulgt af ALX-0171 6 mg/kg vs. placebo, ALX-0171 3 mg/kg vs. placebo.
|
Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring fra baseline i global sværhedsgrad på dag 2 (5 timer efter dosis)
Tidsramme: fra baseline til dag 2 (5 timer efter dosis)
|
En formel sammenligning for ændring fra baseline i GSS til dag 2, 5 timer efter dosis blev udført ved hjælp af en kontrastanalyse på en longitudinel blandet model med tilfældig faktor individ og faste virkninger baseline værdi, behandlingsgruppe og tidspunkt, inklusive behandling pr. tidspunkt interaktion term. Alle data til og med dag 3 blev brugt i den longitudinelle blandede model. Kenward-Roger tilnærmelse af frihedsgrader blev brugt. Modellen blev tilpasset ved hjælp af en ustruktureret varians-kovariansmatrix. De individuelle parvise sammenligninger blev rapporteret (sammenligning i mindst kvadratisk [LS] gennemsnit for 9,0 mg/kg versus placebo; 6,0 mg/kg versus placebo; 3,0 mg/kg versus placebo). Udvikling over tid i Global Severity Score. Den maksimale samlede score er 20 (minimum:0 til manimum:20); højere score indikerer mere alvorlig sygdom. |
fra baseline til dag 2 (5 timer efter dosis)
|
|
Tid-til-klinisk respons
Tidsramme: Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
Tiden til klinisk respons blev defineret som tiden mellem den første administration af studielægemidlet og tidspunktet for opnåelse af tilstrækkelig iltmætning (defineret som SpO2 > 92 % over en periode på mindst 4 timer) og tilstrækkelig oral fodring (hvilket er tilstrækkeligt) for at opretholde tilstrækkelig hydrering efter efterforskerens vurdering).
|
Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
|
Tid til BQL (RT-qPCR)
Tidsramme: Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
Som sekundært endepunkt blev tiden til BQL ved brug af RT-qPCR opsummeret ved hjælp af Kaplan Meier (KM) estimater. Ingen p-værdier blev beregnet. For RSV-belastning ved RT-qPCR var den nedre grænse for kvantificering (LLOQ) 2,4 log10 kopier/ml. Det øvre grænsekonfidensinterval (CI) kunne ikke beregnes; Værdier af 25 percentilen er rapporteret her. |
Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
|
Tid til ikke-detekterbar viral belastning (Plaque Assay-analyse)
Tidsramme: Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
Tiden til ikke-detekterbarhed (timer), defineret som tiden fra den første indgivelse af lægemiddel til den første forekomst af viral titer under den nedre grænse for kvantificering (LLOQ), og målet ikke detekteret, forudsat at den næste målte værdi også var under kvantificeringsgrænse og uopdaget, blev opsummeret ved hjælp af KM-estimater baseret på plakanalysen.
Tiden til hændelse for forsøgspersoner med manglende data og/eller forsøgspersoner, der ikke nåede upåviselig under forsøget, blev censureret ved den sidste vurdering af ikke-manglende viral belastning.
For RSV-belastning ved plakassay var LLOQ 1,7 log10 pfu/ml.
|
Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
|
Ændringer i viral belastning fra baseline (Plaque Assay Analyse)
Tidsramme: Fra baseline til dag 14 (opfølgning) (baseline; dag 1, 5 timer efter dosis; dag 3, 2 timer efter dosis; og opfølgning rapporteret)
|
Ændring fra baseline i RSV-belastning målt ved plakassay (RSV-inficeret population)
|
Fra baseline til dag 14 (opfølgning) (baseline; dag 1, 5 timer efter dosis; dag 3, 2 timer efter dosis; og opfølgning rapporteret)
|
|
Ændringer i viral belastning fra baseline (RT-qPCR-analyse)
Tidsramme: Fra baseline til dag 14 (opfølgning) (baseline; dag 1, 5 timer efter dosis; dag 3, 2 timer efter dosis; og opfølgning rapporteret)
|
Ændring fra baseline i RSV-belastning målt ved RT-qPCR (RSV-inficeret population)
|
Fra baseline til dag 14 (opfølgning) (baseline; dag 1, 5 timer efter dosis; dag 3, 2 timer efter dosis; og opfølgning rapporteret)
|
|
Virusbelastning tidsvægtede gennemsnitlige ændringer fra baseline (plakanalyseanalyse)
Tidsramme: Fra baseline til dag 14 (opfølgning) (baseline, dag 3 og opfølgning rapporteret)
|
Den tidsvægtede gennemsnitlige ændring fra baseline til dag x blev defineret som (AUCx - x* viral load ved baseline) /x, hvor AUCx angiver AUC mellem baseline og dag x.
For forsøgspersoner, der kun havde data op til dag t (t<x), blev endepunktet defineret som (AUCt - t*viral belastning ved baseline) / t.
|
Fra baseline til dag 14 (opfølgning) (baseline, dag 3 og opfølgning rapporteret)
|
|
Virusbelastning tidsvægtede gennemsnitlige ændringer fra baseline (RT-qPCR-analyse)
Tidsramme: Fra baseline til dag 14 (opfølgning) (baseline, dag 3 og opfølgning rapporteret)
|
Den tidsvægtede gennemsnitlige ændring fra baseline til dag x blev defineret som (AUCx - x* viral load ved baseline) /x, hvor AUCx angiver AUC mellem baseline og dag x.
For forsøgspersoner, der kun havde data op til dag t (t<x), blev endepunktet defineret som (AUCt - t*viral belastning ved baseline) / t.
|
Fra baseline til dag 14 (opfølgning) (baseline, dag 3 og opfølgning rapporteret)
|
|
Immunogenicitet; Antal forsøgspersoner med behandlingsfremkaldte antistofantistoffer
Tidsramme: Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
Antallet af forsøgspersoner med behandling-emergent (TE) anti-lægemiddel-antistoffer (ADA; TE ADA) baseret på ADA-assay efter behandlingsgruppe for sikkerhedspopulationen. Blodprøver til immunogenicitetsvurderinger blev indsamlet ved baseline og på dag 14. Immunogenicitetsdata blev analyseret under anvendelse af sikkerhedspopulationen. Denne population adskiller sig fra ITT- og mITT-populationerne, idet 2 forsøgspersoner, som oprindeligt blev randomiseret til placebo, modtog aktiv behandling én gang; et individ fik ALX-0171 6,0 mg/kg og et individ ALX-0171 9,0 mg/kg. |
Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
|
Immunogenicitet; Antal forsøgspersoner med behandlingsfremkaldte neutraliserende antistoffer
Tidsramme: Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
Antal forsøgspersoner med behandlingsfremkaldte neutraliserende antistoffer (TE NAb) som påvist med det kompetitive ligandbindings-NAb-assay. Blodprøver til immunogenicitetsvurderinger blev indsamlet ved baseline og på dag 14. Immunogenicitetsdata blev analyseret under anvendelse af sikkerhedspopulationen. Denne population adskiller sig fra ITT- og mITT-populationerne, idet 2 forsøgspersoner, som oprindeligt blev randomiseret til placebo, modtog aktiv behandling én gang; et individ fik ALX-0171 6,0 mg/kg og et individ ALX-0171 9,0 mg/kg. |
Samlet undersøgelsesperiode (dvs. ca. 28 dage)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
Studieafslutning (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (SKØN)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- ALX0171-C201
- 2016-001651-49 (EUDRACT_NUMBER)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .