Dosisfindungsstudie von ALX-0171 bei Säuglingen, die wegen einer Infektion der unteren Atemwege mit dem Respiratory-Syncytial-Virus ins Krankenhaus eingeliefert wurden (Respire)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Dosisfindungsstudie von ALX-0171 bei Säuglingen und Kleinkindern, die wegen einer Infektion der unteren Atemwege mit dem Respiratory-Syncytial-Virus ins Krankenhaus eingeliefert wurden
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, internationale, multizentrische Dosisfindungsstudie der Phase 2b bei Säuglingen und Kleinkindern, die wegen RSV LRTI ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die Studie bewertete 3 Dosierungsstufen von ALX-0171 in einem sequentiellen Teil (Sicherheitskohorte 1-3), gefolgt von einem parallelen Teil (Kohorte 4).
Ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee (IDMC) wurde damit beauftragt, die Studiendaten zu überprüfen und Empfehlungen zum Fortfahren mit der nächsten Sicherheitskohorte und zu den Dosisstufen zu geben, die im parallelen Teil weitergeführt werden könnten.
Drei Dosierungen von ALX-0171 wurden bewertet:
- Dosis 1: Zieldosis von 3,0 mg/kg
- Dosis 2: Zieldosis von 6,0 mg/kg
- Dosis 3: Zieldosis von 9,0 mg/kg
Das Studienmedikament wurde durch Inhalation einmal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen zusammen mit einer Standardbehandlung verabreicht, die vom Prüfarzt (oder seinem/ihrem Beauftragten) gemäß der institutionellen Praxis festgelegt wurde.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Brussels, Belgien
- Investigator Site
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Brussels, Belgien
- Investigator Site 2
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Edegem, Belgien
- Investigator Site
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Leuven, Belgien
- Investigator Site
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Roeselare, Belgien
- Investigator Site
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Kozloduy, Bulgarien
- Investigator Site
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Plovdiv, Bulgarien
- Investigator Site
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Ruse, Bulgarien
- Investigator Site
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Sofia, Bulgarien
- Investigator Site
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Stara Zagora, Bulgarien
- Investigator Site
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Santiago, Chile
- Investigator Site
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Valdivia, Chile
- Investigator Site
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Bochum, Deutschland
- Investigator Site
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Dresden, Deutschland
- Investigator Site
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Sankt Augustin, Deutschland
- Investigator Site
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Wuppertal, Deutschland
- Investigator Site
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Tartu, Estland
- Investigator Site
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Beer sheva, Israel
- Investigator Site
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Haifa, Israel
- Investigator Site
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Petah tikva, Israel
- Investigator Site
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Cali, Kolumbien
- Investigator Site
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Floridablanca, Kolumbien
- Investigator Site
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Medellín, Kolumbien
- Investigator Site 1
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Medellín, Kolumbien
- Investigator Site 2
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Cakovec, Kroatien
- Investigator Site
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Osijek, Kroatien
- Investigator Site
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Slavonski Brod, Kroatien
- Investigator Site
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Varaždin, Kroatien
- Investigator Site
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Zagreb, Kroatien
- Investigator Site 1
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Zagreb, Kroatien
- Investigator Site 2
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Zagreb, Kroatien
- Investigator Site 3
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Zagreb, Kroatien
- Investigator Site 4
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Daugavpils, Lettland
- Investigator Site
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Riga, Lettland
- Investigator Site
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George Town, Malaysia
- Investigator Site
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Kuala Lumpur, Malaysia
- Investigator Site
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Seremban, Malaysia
- Investigator Site
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Sibu, Malaysia
- Investigator Site
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Alabang, Philippinen
- Investigator Site
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Manila, Philippinen
- Investigator Site
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Quezon City, Philippinen
- Investigator Site 1
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Quezon City, Philippinen
- Investigator Site 2
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Lublin, Polen
- Investigator Site
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Trzebnica, Polen
- Investigator Site
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Banská Bystrica, Slowakei
- Investigator Site
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Bratislava, Slowakei
- Investigator Site
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Košice, Slowakei
- Investigator Site
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Poprad, Slowakei
- Investigator Site
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Barcelona, Spanien
- Investigator Site 1
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Barcelona, Spanien
- Investigator Site 2
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Barcelona, Spanien
- Investigator Site 3
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Bilbao, Spanien
- Investigator Site
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El Palmar, Spanien
- Investigator Site
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Madrid, Spanien
- Investigator Site 1
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Madrid, Spanien
- Investigator Site 2
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Málaga, Spanien
- Investigator Site
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Santiago de Compostela, Spanien
- Investigator Site
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Sevilla, Spanien
- Investigator Site
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Valencia, Spanien
- Investigator Site
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Bangkok, Thailand
- Investigator Site 1
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Bangkok, Thailand
- Investigator Site 2
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Chiang Mai, Thailand
- Investigator Site
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Hat Yai, Thailand
- Investigator Site
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Khon Kaen, Thailand
- Investigator Site
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Hradec Králové, Tschechien
- Investigator Site
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Balassagyarmat, Ungarn
- Investigator Site
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Budapest, Ungarn
- Investigator Site 1
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Budapest, Ungarn
- Investigator Site 2
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Budapest, Ungarn
- Investigator Site 4
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Budapest, Ungarn
- Investigator Site 3
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Debrecen, Ungarn
- Investigator Site
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Szeged, Ungarn
- Investigator Site
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Szekesfehervar, Ungarn
- Investigator Site
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Veszprém, Ungarn
- Investigator Site
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männlicher oder weiblicher Säugling oder Kleinkind im Alter von 28 Tagen bis < 2 Jahren mit Gestationsalter ≥ 33 Wochen beim Screening.
- Das Subjekt wog beim Screening zwischen ≥ 3,0 kg und < 15,0 kg.
- Das Subjekt ist ansonsten gesund, wurde aber wegen RSV LRTI (Bronchiolitis oder Bronchopneumonie) ins Krankenhaus eingeliefert und klinisch diagnostiziert, d. h. es zeigt typische klinische Anzeichen und Symptome wie Tachypnoe, Keuchen, Husten, Knistern, Einsatz von Hilfsmuskeln und/oder Nasenflügeln.
- Das Subjekt hatte beim Screening einen positiven RSV-Diagnosetest.
- Es wurde erwartet, dass das Subjekt mindestens 24 Stunden im Krankenhaus bleiben musste (nach Einschätzung des Ermittlers beim Screening).
- Die Symptome standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer RSV-Infektion (d. h. die vorliegenden Symptome mussten nach Einschätzung des Prüfers wahrscheinlich mit der aktuellen RSV-Infektion in Verbindung stehen), traten innerhalb von 4 Tagen nach dem Screening auf und besserten sich beim Screening und bei der Randomisierung noch nicht.
Der Proband erfüllte beim Screening und der Randomisierung mindestens 2 der folgenden Kriterien für den Schweregrad der RSV-Erkrankung:
- Unzureichende orale Ernährung, die eine Ernährungsunterstützung erforderte (z. B. Magensonde oder intravenöse [i.v.] Leitung)
Unzureichende Sauerstoffsättigung definiert als:
- Sauerstoffsättigung (periphere kapillare Sauerstoffsättigung [SpO2]) ≤ 92 % an Raumluft bzw
- Erfordernis einer Sauerstoffergänzung zur Aufrechterhaltung einer Sauerstoffsättigung > 90 % mit einem dokumentierten Vorergänzungswert von ≤ 92 %
Anzeichen von Atemnot, definiert als:
- Atemfrequenz ≥ 50 pro Minute bei Säuglingen bis zum Alter von 12 Monaten und ≥ 40 pro Minute bei Kindern über 12 Monaten und/oder
- Mäßige oder ausgeprägte Retraktionen der Atemmuskulatur
- Normale psychomotorische Entwicklung.
Ausschlusskriterien:
Es war bekannt, dass das Subjekt signifikante Komorbiditäten hatte, einschließlich:
- Genetische Erkrankungen (z. B. Trisomie 21, Mukoviszidose),
- Hämodynamisch signifikante angeborene Herzfehler (z. B. Bedarf an Korrekturtherapie oder inotroper Unterstützung),
- Bronchopulmonale Dysplasie,
- Alle erblichen oder erworbenen Stoffwechselerkrankungen (Knochenerkrankungen),
- Hämatologische oder andere Malignität.
- Das Subjekt war bekanntermaßen HIV-positiv (Human Immunodeficiency Virus). Wenn die Testperson < 6 Monate alt war, war eine bekannte HIV-Positivität der Mutter ebenfalls ausschließend.
- Das Subjekt war bekanntermaßen immungeschwächt.
- Das Subjekt hatte eine aktive, klinisch relevante gleichzeitige Infektion (z. B. bakterielle Lungenentzündung, Harnwegsinfektion) oder hatte vermutlich eine aktive, klinisch relevante Infektion. Eine gleichzeitige akute Mittelohrentzündung war kein Ausschlusskriterium.
- Das Subjekt hatte erhebliche orale und/oder maxillofaziale Missbildungen, die eine ordnungsgemäße Positionierung der Gesichtsmaske verhindern würden.
- Das Subjekt erhielt in den 4 Wochen vor dem Screening eine invasive mechanische Beatmung oder nicht-invasive Atemunterstützung (d. h. kontinuierlicher oder zweistufiger positiver Atemwegsdruck).
- Während der Aufnahme wurde der Proband zunächst auf einer Intensivstation (ICU) stationär behandelt und/oder hatte eine invasive mechanische Beatmung oder nicht-invasive Atemunterstützung (d. h. kontinuierlicher oder zweistufiger positiver Atemwegsdruck) erhalten.
Der Proband war kritisch krank und/oder es wurde erwartet, dass er eine invasive mechanische Beatmung, nicht-invasive Atemunterstützung (d. h. kontinuierlicher oder zweistufiger positiver Atemwegsdruck) oder eine High-Flow-Sauerstofftherapie (HFOT) auf Niveaus benötigt, die nach Einschätzung des Ermittlers keine Verneblungstherapie ermöglichen. High-Flow-Sauerstoff mit einem maximalen Durchfluss von 2 l/kg/min war unter den folgenden Bedingungen zulässig:
- als Behandlungsstandard außerhalb der Intensivstation verwendet
- könnte für die Verabreichung des Studienmedikaments entfernt werden (Hinweis: Sauerstofffluss mit 2 l/min könnte bereitgestellt werden)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: ZUFÄLLIG
- Interventionsmodell: PARALLEL
- Maskierung: VERVIERFACHEN
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: ALX-0171 3,0 mg/kg
Inhalation von ALX-0171 3,0 mg/kg einmal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen
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EXPERIMENTAL: ALX-0171 6,0 mg/kg
Inhalation von ALX-0171 6,0 mg/kg einmal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen
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EXPERIMENTAL: ALX-0171 Dosis 9,0 mg/kg
Inhalation von ALX-0171 9,0 mg/kg einmal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Inhalation von Placebo einmal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen
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Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Zeit, bis die Viruslast unter die Assay-Quantifizierungsgrenze (BQL) fällt (Plaque-Assay-Analyse)
Zeitfenster: Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Der primäre Endpunkt für diese Studie war die Zeit, die benötigt wird, damit die Viruslast in nasalen Abstrichproben aus der Mitte der Nasenmuscheln unter die Quantifizierungsgrenze (time-to-BQL) des Plaque-Assays fällt.
Als Time-to-BQL wurde die Zeit von der ersten Verabreichung des Studienmedikaments bis zum ersten Auftreten eines Werts unterhalb der Bestimmungsgrenze (BQL) definiert, sofern der nächste gemessene Wert ebenfalls unterhalb der Bestimmungsgrenze lag.
Die Zeit bis zum BQL für Probanden mit fehlenden Daten und/oder die BQL während der Studie nicht erreichten, wurde bei der letzten nicht fehlenden Viruslastbewertung zensiert.
Der primäre Endpunkt wurde mithilfe des Logrank-Tests analysiert, um die Zeit bis zum BQL zwischen jeder der ALX-0171-Behandlungsgruppen und der kombinierten Placebogruppe zu vergleichen.
Die Tests wurden sequentiell durchgeführt, um die familienbezogene Fehlerrate bei 0,05 zu halten.
Die Vergleiche wurden in der folgenden Reihenfolge durchgeführt: ALX-0171 9 mg/kg vs. Placebo, gefolgt von ALX-0171 6 mg/kg vs. Placebo, ALX-0171 3 mg/kg vs. Placebo.
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Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Änderung des Global Severity Score gegenüber dem Ausgangswert an Tag 2 (5 Stunden nach der Dosis)
Zeitfenster: von Baseline bis Tag 2 (5 Stunden nach Einnahme)
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Ein formaler Vergleich für die Veränderung des GSS vom Ausgangswert bis zum Tag 2, 5 Stunden nach der Einnahme, wurde unter Verwendung einer Kontrastanalyse an einem gemischten Längsschnittmodell mit zufälligem Faktor und festen Effekten, Ausgangswert, Behandlungsgruppe und Zeitpunkt, einschließlich der Behandlung nach Zeitpunkt Interaktionsterm. Alle Daten bis einschließlich Tag 3 wurden im gemischten Längsschnittmodell verwendet. Es wurde die Kenward-Roger-Näherung der Freiheitsgrade verwendet. Das Modell wurde unter Verwendung einer unstrukturierten Varianz-Kovarianz-Matrix angepasst. Die einzelnen paarweisen Vergleiche wurden berichtet (Vergleich in kleinsten Quadraten [LS] bedeutet für 9,0 mg/kg versus Placebo; 6,0 mg/kg versus Placebo; 3,0 mg/kg versus Placebo). Entwicklung im Laufe der Zeit im Global Severity Score. Die maximale Gesamtpunktzahl beträgt 20 (Minimum: 0 bis Maximum: 20); eine höhere Punktzahl weist auf eine schwerere Erkrankung hin. |
von Baseline bis Tag 2 (5 Stunden nach Einnahme)
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Zeit bis zum klinischen Ansprechen
Zeitfenster: Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Die Zeit bis zum klinischen Ansprechen wurde als die Zeit zwischen der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und dem Erreichen einer angemessenen Sauerstoffsättigung (definiert als SpO2 > 92 % über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden) und einer angemessenen oralen Nahrungsaufnahme (die ausreichend ist) definiert um nach Ansicht des Ermittlers eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr aufrechtzuerhalten).
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Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Zeit bis BQL (RT-qPCR)
Zeitfenster: Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Als sekundärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum BQL mittels RT-qPCR unter Verwendung von Kaplan Meier (KM)-Schätzungen zusammengefasst. Es wurden keine p-Werte berechnet. Für die RSV-Beladung durch RT-qPCR betrug die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) 2,4 log10 Kopien/ml. Das Obergrenzen-Konfidenzintervall (KI) konnte nicht berechnet werden; Hier werden Werte des 25. Perzentils angegeben. |
Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Zeit bis zur nicht nachweisbaren Viruslast (Plaque-Assay-Analyse)
Zeitfenster: Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Die Zeit bis zur Nichtnachweisbarkeit (Stunden), definiert als die Zeit von der ersten Verabreichung des Studienmedikaments bis zum ersten Auftreten eines Virustiters unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) und eines nicht nachgewiesenen Ziels, vorausgesetzt, der nächste gemessene Wert lag ebenfalls unterhalb der Quantifizierungsgrenze und unerkannt, wurden unter Verwendung von KM-Schätzungen basierend auf dem Plaque-Assay zusammengefasst.
Die Zeit bis zum Ereignis für Probanden mit fehlenden Daten und/oder Probanden, die während der Studie keine Nachweisbarkeit erreichten, wurden bei der letzten nicht fehlenden Viruslastbewertung zensiert.
Für die RSV-Beladung durch Plaque-Assay betrug der LLOQ 1,7 log10 pfu/ml.
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Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Änderungen der Viruslast gegenüber dem Ausgangswert (Plaque-Assay-Analyse)
Zeitfenster: Von Baseline bis Tag 14 (Follow-up) (Baseline; Tag 1, 5 Stunden nach der Dosis; Tag 3, 2 Stunden nach der Dosis; und Follow-up berichtet)
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Änderung der RSV-Belastung gegenüber dem Ausgangswert, gemessen durch Plaque-Assay (RSV-infizierte Population)
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Von Baseline bis Tag 14 (Follow-up) (Baseline; Tag 1, 5 Stunden nach der Dosis; Tag 3, 2 Stunden nach der Dosis; und Follow-up berichtet)
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Änderungen der Viruslast gegenüber dem Ausgangswert (RT-qPCR-Analyse)
Zeitfenster: Von Baseline bis Tag 14 (Follow-up) (Baseline; Tag 1, 5 Stunden nach der Dosis; Tag 3, 2 Stunden nach der Dosis; und Follow-up berichtet)
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Änderung der RSV-Belastung gegenüber dem Ausgangswert, gemessen durch RT-qPCR (RSV-infizierte Population)
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Von Baseline bis Tag 14 (Follow-up) (Baseline; Tag 1, 5 Stunden nach der Dosis; Tag 3, 2 Stunden nach der Dosis; und Follow-up berichtet)
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Zeitlich gewichtete durchschnittliche Veränderungen der Viruslast gegenüber dem Ausgangswert (Plaque-Assay-Analyse)
Zeitfenster: Von Baseline bis Tag 14 (Follow-up) (Baseline, Tag 3 und Follow-up berichtet)
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Die zeitgewichtete durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert bis zum Tag x wurde definiert als (AUCx – x* Viruslast am Ausgangswert) /x, wobei AUCx die AUC zwischen Ausgangswert und Tag x bezeichnet.
Für Probanden, die nur Daten bis zum Tag t (t<x) hatten, wurde der Endpunkt definiert als (AUCt – t*Viruslast zu Studienbeginn) / t.
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Von Baseline bis Tag 14 (Follow-up) (Baseline, Tag 3 und Follow-up berichtet)
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Zeitgewichtete durchschnittliche Veränderungen der Viruslast gegenüber dem Ausgangswert (RT-qPCR-Analyse)
Zeitfenster: Von Baseline bis Tag 14 (Follow-up) (Baseline, Tag 3 und Follow-up berichtet)
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Die zeitgewichtete durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert bis zum Tag x wurde definiert als (AUCx – x* Viruslast am Ausgangswert) /x, wobei AUCx die AUC zwischen Ausgangswert und Tag x bezeichnet.
Für Probanden, die nur Daten bis zum Tag t (t<x) hatten, wurde der Endpunkt definiert als (AUCt – t*Viruslast zu Studienbeginn) / t.
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Von Baseline bis Tag 14 (Follow-up) (Baseline, Tag 3 und Follow-up berichtet)
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Immunogenität; Anzahl der Probanden mit behandlungsbedingten Anti-Drug-Antikörpern
Zeitfenster: Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Die Anzahl der Probanden mit behandlungsbedingten (TE) Anti-Drug-Antikörpern (ADA; TE ADA) basierend auf dem ADA-Assay nach Behandlungsgruppe für die Sicherheitspopulation. Blutproben für Immunogenitätsbewertungen wurden zu Studienbeginn und an Tag 14 entnommen. Die Immunogenitätsdaten wurden unter Verwendung der Sicherheitspopulation analysiert. Diese Population unterscheidet sich von den ITT- und mITT-Populationen, da 2 Probanden, die ursprünglich auf Placebo randomisiert wurden, einmal eine aktive Behandlung erhielten; ein Proband erhielt ALX-0171 6,0 mg/kg und ein Proband ALX-0171 9,0 mg/kg. |
Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Immunogenität; Anzahl der Probanden mit behandlungsbedingten neutralisierenden Antikörpern
Zeitfenster: Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Anzahl der Probanden mit behandlungsbedingten neutralisierenden Antikörpern (TE NAb), die mit dem kompetitiven Ligandenbindungs-NAb-Assay nachgewiesen wurden. Blutproben für Immunogenitätsbewertungen wurden zu Studienbeginn und an Tag 14 entnommen. Die Immunogenitätsdaten wurden unter Verwendung der Sicherheitspopulation analysiert. Diese Population unterscheidet sich von den ITT- und mITT-Populationen, da 2 Probanden, die ursprünglich auf Placebo randomisiert wurden, einmal eine aktive Behandlung erhielten; ein Proband erhielt ALX-0171 6,0 mg/kg und ein Proband ALX-0171 9,0 mg/kg. |
Gesamtstudienzeitraum (d. h. ungefähr 28 Tage)
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- ALX0171-C201
- 2016-001651-49 (EUDRACT_NUMBER)
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