Estudo de variação de dose de ALX-0171 em bebês hospitalizados por infecção do trato respiratório inferior pelo vírus sincicial respiratório (Respire)
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico de ALX-0171 em bebês e crianças pequenas hospitalizados por infecção do trato respiratório inferior pelo vírus sincicial respiratório
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este foi um estudo de Fase 2b, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, internacional, multicêntrico, de variação de dose em bebês e crianças pequenas hospitalizados por ITRI por VSR. O estudo avaliou 3 níveis de dosagem de ALX-0171 em uma parte sequencial (Coortes de segurança 1-3) seguido por uma parte paralela (Coorte 4).
Um Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC) foi designado para revisar os dados do estudo e fornecer recomendações sobre como prosseguir para a próxima coorte de segurança e sobre quais níveis de dose poderiam ser levados adiante na parte paralela.
Três níveis de dose de ALX-0171 foram avaliados:
- Dose 1: dose alvo de 3,0 mg/kg
- Dose 2: dose alvo de 6,0 mg/kg
- Dose 3: dose alvo de 9,0 mg/kg
O medicamento do estudo foi administrado por inalação uma vez ao dia durante 3 dias consecutivos, juntamente com o tratamento padrão, que foi determinado pelo investigador (ou seu designado) de acordo com a prática institucional.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bochum, Alemanha
- Investigator Site
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Dresden, Alemanha
- Investigator Site
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Sankt Augustin, Alemanha
- Investigator Site
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Wuppertal, Alemanha
- Investigator Site
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Kozloduy, Bulgária
- Investigator Site
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Plovdiv, Bulgária
- Investigator Site
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Ruse, Bulgária
- Investigator Site
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Sofia, Bulgária
- Investigator Site
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Stara Zagora, Bulgária
- Investigator Site
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Brussels, Bélgica
- Investigator Site
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Brussels, Bélgica
- Investigator Site 2
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Edegem, Bélgica
- Investigator Site
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Leuven, Bélgica
- Investigator Site
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Roeselare, Bélgica
- Investigator Site
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Santiago, Chile
- Investigator Site
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Valdivia, Chile
- Investigator Site
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Cali, Colômbia
- Investigator Site
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Floridablanca, Colômbia
- Investigator Site
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Medellín, Colômbia
- Investigator Site 1
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Medellín, Colômbia
- Investigator Site 2
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Cakovec, Croácia
- Investigator Site
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Osijek, Croácia
- Investigator Site
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Slavonski Brod, Croácia
- Investigator Site
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Varaždin, Croácia
- Investigator Site
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Zagreb, Croácia
- Investigator Site 1
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Zagreb, Croácia
- Investigator Site 2
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Zagreb, Croácia
- Investigator Site 3
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Zagreb, Croácia
- Investigator Site 4
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Banská Bystrica, Eslováquia
- Investigator Site
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Bratislava, Eslováquia
- Investigator Site
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Košice, Eslováquia
- Investigator Site
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Poprad, Eslováquia
- Investigator Site
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Barcelona, Espanha
- Investigator Site 1
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Barcelona, Espanha
- Investigator Site 2
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Barcelona, Espanha
- Investigator Site 3
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Bilbao, Espanha
- Investigator Site
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El Palmar, Espanha
- Investigator Site
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Madrid, Espanha
- Investigator Site 1
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Madrid, Espanha
- Investigator Site 2
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Málaga, Espanha
- Investigator Site
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Santiago de Compostela, Espanha
- Investigator Site
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Sevilla, Espanha
- Investigator Site
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Valencia, Espanha
- Investigator Site
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Tartu, Estônia
- Investigator Site
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Alabang, Filipinas
- Investigator Site
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Manila, Filipinas
- Investigator Site
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Quezon City, Filipinas
- Investigator Site 1
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Quezon City, Filipinas
- Investigator Site 2
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Balassagyarmat, Hungria
- Investigator Site
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Budapest, Hungria
- Investigator Site 1
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Budapest, Hungria
- Investigator Site 2
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Budapest, Hungria
- Investigator Site 4
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Budapest, Hungria
- Investigator Site 3
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Debrecen, Hungria
- Investigator Site
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Szeged, Hungria
- Investigator Site
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Szekesfehervar, Hungria
- Investigator Site
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Veszprém, Hungria
- Investigator Site
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Beer sheva, Israel
- Investigator Site
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Haifa, Israel
- Investigator Site
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Petah tikva, Israel
- Investigator Site
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Daugavpils, Letônia
- Investigator Site
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Riga, Letônia
- Investigator Site
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George Town, Malásia
- Investigator Site
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Kuala Lumpur, Malásia
- Investigator Site
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Seremban, Malásia
- Investigator Site
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Sibu, Malásia
- Investigator Site
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Lublin, Polônia
- Investigator Site
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Trzebnica, Polônia
- Investigator Site
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Bangkok, Tailândia
- Investigator Site 1
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Bangkok, Tailândia
- Investigator Site 2
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Chiang Mai, Tailândia
- Investigator Site
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Hat Yai, Tailândia
- Investigator Site
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Khon Kaen, Tailândia
- Investigator Site
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Hradec Králové, Tcheca
- Investigator Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Lactente ou criança do sexo masculino ou feminino com idade entre 28 dias e < 2 anos com idade gestacional ≥ 33 semanas na triagem.
- O indivíduo pesava entre ≥ 3,0 kg e < 15,0 kg na triagem.
- O indivíduo é saudável, mas foi hospitalizado e diagnosticado clinicamente com RSV LRTI (bronquiolite ou broncopneumonia), ou seja, apresentando sinais e sintomas clínicos típicos, como taquipneia, sibilos, tosse, crepitações, uso de músculos acessórios e/ou batimentos das asas do nariz.
- O sujeito teve um teste de diagnóstico RSV positivo na triagem.
- Esperava-se que o sujeito permanecesse no hospital por pelo menos 24 horas (de acordo com o julgamento do investigador na triagem).
- Os sintomas provavelmente estavam relacionados à infecção por RSV (ou seja, os sintomas presentes precisavam estar provavelmente ligados à infecção atual por RSV de acordo com o julgamento do investigador) apareceram dentro de 4 dias após a triagem e ainda não estavam melhorando na triagem e randomização.
O sujeito preencheu pelo menos 2 dos seguintes critérios de gravidade da doença por RSV na triagem e randomização:
- Alimentação oral inadequada que exigia suporte alimentar (ou seja, sonda nasogástrica ou linha intravenosa [i.v.])
Saturação de oxigênio inadequada definida como:
- Saturação de oxigênio (saturação de oxigênio capilar periférico [SpO2]) ≤ 92% em ar ambiente ou
- Requer suplementação de oxigênio para manter a saturação de oxigênio > 90% com valor pré-suplementação documentado ≤ 92%
Sinais de dificuldade respiratória definidos como:
- Frequência respiratória ≥ 50 por minuto em lactentes até 12 meses de idade e ≥ 40 por minuto em crianças acima de 12 meses e/ou
- Retrações musculares respiratórias moderadas ou acentuadas
- Desenvolvimento psicomotor normal.
Critério de exclusão:
O sujeito era conhecido por ter comorbidades significativas, incluindo:
- Distúrbios genéticos (por exemplo, trissomia 21, fibrose cística),
- Doença cardíaca congênita hemodinamicamente significativa (por exemplo, necessitando de terapia corretiva ou suporte inotrópico),
- Displasia broncopulmonar,
- Quaisquer doenças metabólicas (ósseas) hereditárias ou adquiridas,
- Malignidade hematológica ou outra.
- O sujeito era conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Se o sujeito tinha < 6 meses de idade, uma mãe HIV-positiva conhecida também era excludente.
- Sujeito era conhecido por ser imunocomprometido.
- O sujeito tinha ou era suspeito de ter uma infecção concomitante ativa e clinicamente relevante (por exemplo, pneumonia bacteriana, infecção do trato urinário). Otite média aguda concomitante não foi excludente.
- O sujeito tinha malformações orais e/ou maxilofaciais significativas que impediriam o posicionamento adequado da máscara facial.
- O sujeito recebeu ventilação mecânica invasiva ou suporte respiratório não invasivo (isto é, pressão positiva contínua ou de dois níveis nas vias aéreas) nas 4 semanas anteriores à triagem.
- Durante a admissão, o indivíduo foi inicialmente hospitalizado em uma unidade de terapia intensiva (UTI) e/ou recebeu ventilação mecânica invasiva ou suporte respiratório não invasivo (ou seja, pressão positiva contínua ou de dois níveis nas vias aéreas).
O sujeito estava gravemente doente e/ou esperava-se que necessitasse de ventilação mecânica invasiva, suporte respiratório não invasivo (isto é, pressão positiva contínua ou de dois níveis nas vias aéreas) ou oxigenoterapia de alto fluxo (HFOT) em níveis que não permitiam a terapia de nebulização de acordo com o julgamento do investigador. O oxigênio High Flow, com fluxo máximo de 2 L/kg/min, foi permitido nas seguintes condições:
- usado como padrão de cuidado fora do ambiente de UTI
- pode ser removido para administração do medicamento do estudo (Nota: fluxo de oxigênio a 2 L/min pode ser fornecido)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: ALX-0171 3,0 mg/kg
Inalação de ALX-0171 3,0 mg/kg uma vez ao dia por 3 dias consecutivos
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EXPERIMENTAL: ALX-0171 6,0 mg/kg
Inalação de ALX-0171 6,0 mg/kg uma vez ao dia por 3 dias consecutivos
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EXPERIMENTAL: ALX-0171 Dose 9,0mg/kg
Inalação de ALX-0171 9,0 mg/kg uma vez ao dia por 3 dias consecutivos
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Inalação de placebo uma vez ao dia por 3 dias consecutivos
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Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo para a carga viral cair abaixo do limite de quantificação do ensaio (BQL) (análise de ensaio de placa)
Prazo: Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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O endpoint primário para este estudo foi o tempo necessário para que a carga viral caísse abaixo do limite de quantificação (tempo para BQL) do ensaio de placa em amostras de swab da turbina nasal média.
O tempo para BQL foi definido como o tempo desde a primeira administração do medicamento do estudo até a primeira ocorrência de um valor abaixo do limite de quantificação (BQL), desde que o próximo valor medido também estivesse abaixo do limite de quantificação.
O tempo para BQL para indivíduos com dados ausentes e/ou que não atingiram BQL durante o estudo foi censurado na última avaliação de carga viral não omissa.
O endpoint primário foi analisado usando o teste logrank para comparar o tempo para BQL entre cada um dos grupos de tratamento ALX-0171 e o grupo placebo combinado.
Os testes foram realizados de forma sequencial para preservar a taxa de erro familiar em 0,05.
As comparações foram realizadas na seguinte ordem: ALX-0171 9 mg/kg vs Placebo, seguido por ALX-0171 6mg/kg vs Placebo, ALX-0171 3mg/kg vs Placebo.
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Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança da linha de base na pontuação global de gravidade no dia 2 (5 horas após a dose)
Prazo: da linha de base até o dia 2 (5 horas após a dose)
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Uma comparação formal para mudança da linha de base em GSS para o dia 2, 5 horas após a dose foi realizada usando uma análise de contraste em um modelo misto longitudinal com fator aleatório sujeito e valor de linha de base de efeitos fixos, grupo de tratamento e ponto de tempo, incluindo o tratamento por- termo de interação de ponto de tempo. Todos os dados até e incluindo o Dia 3 foram usados no modelo misto longitudinal. A aproximação de graus de liberdade de Kenward-Roger foi usada. O modelo foi ajustado usando uma matriz de variância-covariância não estruturada. As comparações de pares individuais foram relatadas (comparação em médias de mínimos quadrados [LS] para 9,0 mg/kg versus placebo; 6,0 mg/kg versus placebo; 3,0 mg/kg versus placebo). Evolução ao longo do tempo no Global Severity Score. A pontuação total máxima é 20 (mínimo:0 a máximo:20); pontuação mais alta indica doença mais grave. |
da linha de base até o dia 2 (5 horas após a dose)
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Tempo para resposta clínica
Prazo: Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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O tempo até a resposta clínica foi definido como o tempo entre a primeira administração do medicamento do estudo e o tempo de obtenção da saturação de oxigênio adequada (definida como SpO2 > 92% durante um período de pelo menos 4 horas) e alimentação oral adequada (que é suficiente manter hidratação suficiente, a critério do Investigador).
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Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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Tempo para BQL (RT-qPCR)
Prazo: Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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Como endpoint secundário, o tempo para BQL usando RT-qPCR foi resumido usando estimativas de Kaplan Meier (KM). Não foram calculados valores de p. Para carga de VSR por RT-qPCR, o limite inferior de quantificação (LLOQ) foi de 2,4 log10 cópias/mL. O limite superior do intervalo de confiança (IC) não pôde ser calculado; Os valores do percentil 25 são relatados aqui. |
Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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Tempo para Carga Viral Indetectável (Análise de Ensaio de Placa)
Prazo: Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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O tempo até a indetectabilidade (horas), definido como o tempo desde a primeira administração do medicamento do estudo até a primeira ocorrência de título viral abaixo do limite inferior de quantificação (LLOQ), e alvo não detectado desde que o próximo valor medido também esteja abaixo do limite de quantificação e não detectados, foram resumidos usando estimativas de KM, com base no ensaio de placa.
O tempo até o evento para indivíduos com dados ausentes e/ou indivíduos que não atingiram a indetectabilidade durante o estudo foram censurados na última avaliação de carga viral não ausente.
Para carga de VSR por ensaio de placa, o LLOQ foi de 1,7 log10 pfu/mL.
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Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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Alterações de carga viral desde a linha de base (análise de ensaio de placa)
Prazo: Da linha de base até o dia 14 (acompanhamento) (linha de base; dia 1, 5 horas após a dose; dia 3, 2 horas após a dose; e acompanhamento relatado)
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Alteração da linha de base na carga de RSV medida por ensaio de placa (população infectada por RSV)
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Da linha de base até o dia 14 (acompanhamento) (linha de base; dia 1, 5 horas após a dose; dia 3, 2 horas após a dose; e acompanhamento relatado)
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Alterações da carga viral desde a linha de base (Análise RT-qPCR)
Prazo: Da linha de base até o dia 14 (acompanhamento) (linha de base; dia 1, 5 horas após a dose; dia 3, 2 horas após a dose; e acompanhamento relatado)
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Alteração da linha de base na carga de RSV medida por RT-qPCR (população infectada por RSV)
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Da linha de base até o dia 14 (acompanhamento) (linha de base; dia 1, 5 horas após a dose; dia 3, 2 horas após a dose; e acompanhamento relatado)
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Alterações médias ponderadas no tempo da carga viral desde a linha de base (análise de ensaio de placa)
Prazo: Da linha de base até o dia 14 (acompanhamento) (linha de base, dia 3 e acompanhamento relatado)
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A variação média ponderada no tempo desde a linha de base até o Dia x foi definida como (AUCx - x* carga viral na linha de base) /x, onde AUCx denota a AUC entre a linha de base e o Dia x.
Para indivíduos que só tinham dados até o Dia t (t<x), o ponto final foi definido como (AUCt - t*carga viral na linha de base) / t.
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Da linha de base até o dia 14 (acompanhamento) (linha de base, dia 3 e acompanhamento relatado)
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Mudanças médias ponderadas no tempo de carga viral desde a linha de base (Análise RT-qPCR)
Prazo: Da linha de base até o dia 14 (acompanhamento) (linha de base, dia 3 e acompanhamento relatado)
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A variação média ponderada no tempo desde a linha de base até o Dia x foi definida como (AUCx - x* carga viral na linha de base) /x, onde AUCx denota a AUC entre a linha de base e o Dia x.
Para indivíduos que só tinham dados até o Dia t (t<x), o ponto final foi definido como (AUCt - t*carga viral na linha de base) / t.
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Da linha de base até o dia 14 (acompanhamento) (linha de base, dia 3 e acompanhamento relatado)
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Imunogenicidade; Número de indivíduos com anticorpos antidrogas emergentes do tratamento
Prazo: Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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O número de indivíduos com anticorpos antidroga emergentes do tratamento (TE) (ADA; TE ADA) com base no ensaio de ADA por grupo de tratamento para a população de segurança. Amostras de sangue para avaliações de imunogenicidade foram coletadas na linha de base e no dia 14. Os dados de imunogenicidade foram analisados usando a população de segurança. Esta população difere das populações ITT e mITT porque 2 indivíduos que foram originalmente randomizados para placebo receberam tratamento ativo uma vez; um sujeito recebeu ALX-0171 6,0 mg/kg e um sujeito ALX-0171 9,0 mg/kg. |
Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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Imunogenicidade; Número de indivíduos com anticorpos neutralizantes emergentes do tratamento
Prazo: Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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Número de indivíduos com anticorpos neutralizantes emergentes do tratamento (TE NAb) conforme detectado com o ensaio NAb de ligação competitiva ao ligante. Amostras de sangue para avaliações de imunogenicidade foram coletadas na linha de base e no dia 14. Os dados de imunogenicidade foram analisados usando a população de segurança. Esta população difere das populações ITT e mITT porque 2 indivíduos que foram originalmente randomizados para placebo receberam tratamento ativo uma vez; um sujeito recebeu ALX-0171 6,0 mg/kg e um sujeito ALX-0171 9,0 mg/kg. |
Período de estudo geral (ou seja, aproximadamente 28 dias)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ALX0171-C201
- 2016-001651-49 (EUDRACT_NUMBER)
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