Patofysiologi af akut smerte hos patienter med seglcellesygdom

Episodiske smerter er den mest almindelige akutte sygelighed og den hyppigste årsag til hospitalsindlæggelse hos patienter med seglcellesygdom. Det er forårsaget af mikrovaso-okklusion induceret af seglrøde blodlegemer, et resultat af polymeriseringen af ​​deoxygeneret hæmoglobin S (HbS). Faktorer, der bidrager til den akutte seglsmerter omfatter frigivelse af cellefrit DNA (cfDNA) og hæm, der initierer en nedstrøms begivenheder, der involverer inflammation og trombose, og iskæmi-reperfusionsskade.

Cellefrit DNA har vist sig at være til stede i plasma fra raske forsøgspersoner, men forhøjet i sygdomme og tilstande, der er karakteriseret ved øget celledød gennem nekrose eller apoptose. Faktisk har vi tidligere vist, at cfDNA hos patienter med seglcellesygdom (SCD) steg dramatisk under akutte smertefulde episoder. Under akut seglsmerter er der også observeret markant forhøjelse af plasmahæmoglobin på grund af den akutte stigning i seglrøde blodlegemer og hæmolyse. Både cfDNA og hæm (nedbryder produkt af hæmoglobin), fungerer som skadesassocierede molekylære mønster (DAMP) molekyler, initierer endothelial inflammation, stimulering af neutrofil ekstracellulær fælde (NET) dannelse, leukocytrekruttering og mikrovaskulær trombose.

Selvom der har været flere undersøgelser af cytokiner og kemokiner i steady state og akut seglcellesygdom, har der ikke været nogen omfattende undersøgelse af, hvordan de inflammatoriske markører korrelerer med kvantitative niveauer og profil af cfDNA. I denne undersøgelse vil vi gerne anvende næste generations sekventering (NGS) til at analysere cfDNA fra plasmaet af patienter med SCD i steadystate og under smertefulde kriser for at opnå indsigt i oprindelsen af ​​vævsskade. Parallelt med det frie plasma-DNA foreslår vi at måle markører for hæmolyse og inflammation (cytokiner, kemokiner) og at undersøge, om interaktioner mellem disse cirkulerende molekyler og blodceller (f.eks. neutrofiler) har potentialet til at modulere sygdommens fremskridt og sværhedsgrad. Derudover vil vi også gerne undersøge, om der er en karakteristisk cellefri DNA og inflammatorisk signatur i SCD i steady-state og under akutte vaso-okklusive kriser.

Samlet set giver denne undersøgelse en mulighed for at evaluere nye biomarkører for seglcelle smertekrise og til at forudsige sygdommens sværhedsgrad og prognose. Disse foranstaltninger kan give os mulighed for bedre at forstå rollen af ​​vaso-okklusion, hæmolyse og inflammationsrelaterede hændelser og reaktioner og tjene som kliniske endepunkter i fremtidige undersøgelser af sygdomspatogenese og/eller terapeutisk intervention for seglcellesygdom.